1. Les guidelines de PhRMA :

“Methodological and Conduct Principlesfor Pharmacoeconomic Research”

En janvier 1995 , l’association américaine des industriels de la Pharmacie (PhRMA) a adopté des lignes directrices d’application volontaire, destinées aux industriels comme guides de conduite pour leur recherche pharmacoéconomique. Ces principes ont été développés par un groupe de travail spécialement constitué pour cette réflexion, et chaque étape de leur réalisation a fait l’objet de relectures par un panel d’experts universitaires externes.

Les objectifs de leur mise en place étaient :

- de limiter les biais potentiels des études, en améliorant leur qualité,

- d’établir la transparence dans les méthodologies et les résultats des analyses conduites,

ceci s’inscrivant dans une volonté d’assurer l’intégrité scientifique de la pharmacoéconomie.

Ces recommandations n’abordent pas les domaines sur lesquels des désaccords persistent, comme les relations entre auteurs/sponsor ou les sujets de conflits d’intérêts, et les points méthodologiques restant non consensuels entre experts.

Elles sont basées sur la littérature pharmacoéconomique disponible, provenant d’experts de ce domaine, universitaires et industriels.

L’association PhRMA souligne par ailleurs l’importance de suivre ces principes pour la conduite des études, non seulement pour les spécialités pharmaceutiques, mais pour tous les produits et services de santé.

Une grande liberté est laissée aux auteurs dans la réalisation de leurs évaluations, mais certains grands principes à respecter sont détaillés par item :

style d’étude, protocole/rapport d’étude et contenus respectifs, coûts/ressources, efficacité réelle/bénéfice, source de données, extrapolation des résultats à d’autres contextes.

Les méthodologies ne sont pas définies de manière précise, les principes mettent en évidence la nécessité de justifier toute technique utilisée et les limites de son utilisation.

Les industriels ont un grand intérêt à maintenir un haut niveau de qualité par l’instauration de standards en matière d’évaluation pharmacoéconomique dans la mesure où cette discipline prend une importance croissante. Ceci explique qu’ils aient été parmi les premiers à se sentir concernés par l’élaboration de recommandations américaines dans ce domaine de l’évaluation.

[PhRMA, 1995-CLEMENS et al., 1995-SCRIP, 1995b]

2. “Promotional use of Health Care Economic Information (HCEI) – section 114 of the Food and Drug Modernization Act (FDMA) – Guidance for Industry”

La FDA, autorité américaine décisionnelle en matière de mise sur le marché et de contrôle des produits pharmaceutiques, a proposé au printemps 1995 une proposition de recommandations, très strictes, concernant les études pharmacoéconomiques soumises par l’industrie pharmaceutique. Après plusieurs années de discussion, une version améliorée de ces principes a été adoptée par le Congrès en 1998, au sein du texte de loi sur le marketing, la publicité et la communication autour des médicaments - Division of Drug Marketing, Advertizing and Communications (DDMAC).

Des standards d’études rigoureux sont requis afin de mieux répondre aux objectifs de la FDA en matière de régulation des marchés des produits pharmaceutiques, au moyen d’une information concernant les coûts et l’efficacité réelle sur la santé.

Ces recommandations s’inscrivent dans le cadre des lois préexistantes sur la promotion des médicaments interdisant toute publicité mensongère, et prévoyant que la communication faite respecte les informations contenues dans l’autorisation de mise sur le marché.

L’information économique sur la santé (HCEI) est définie comme « toute analyse identifiant, mesurant et comparant les conséquences économiques de l’utilisation de tel médicament, de telle intervention de santé ou de l’absence de traitement ». Elle doit être obtenue au moyen de méthodes traditionnellement reconnues par les économistes de santé.

Dans le rapport d’étude, toutes les données cliniques et économiques, les techniques utilisées et les résultats obtenus doivent être décrits selon le format standard, afin de permettre de déterminer la validité et la robustesse de l’étude.

Trois points essentiels de ces recommandations sont à souligner :

Le support de l’HCEI doit être une preuve scientifique sûre et pertinente.

Comme en Australie, les sources de données utilisables sont hiérarchisées : toutes les données comparatives doivent être issues de deux essais cliniques contrôlés, adéquats, méthodes de référence (« gold standard ») permettant de démontrer l’efficacité du produit, exprimant résultats cliniques et ressources utilisées en unités physiques.

L’extrapolation de résultats d’essais cliniques, la modélisation de données issues d’autres sources ou les études d’observations ne sont acceptées que dans de rares cas où les méthodes traditionnelles ne sont pas applicables. L’utilisation de modèles n’est possible que si un lien très clair est établi entre critères d’efficacité finale et intermédiaire, et pour étudier la validité externe de l’étude en projetant les différences de caractéristiques entre population réellement traitée et population de l’essai.

‚ L’HCEI doit être en lien direct avec l’indication prévue lors de l’enregistrement du produit.

ƒ L’HCEI doit être communiquée à une audience limitée, ayant l’expérience de l’évaluation des nouvelles thérapies : c’est le cas des comités responsables des formulaires de médicaments et des MCO (ou organisations similaires). Tout autre acteur du système de santé est exclu de l’accès à cette information. Les moyens de communication sont laissés au choix de l’industriel : cet outil promotionnel est sa propriété, et les MCO ne peuvent l’utiliser dans le cadre de leurs propres objectifs.

Les études pharmacoéconomiques demandées par la FDA, doivent avoir un niveau suffisant de précision, de rigueur scientifique et de validité, à la fois interne et externe, afin de soutenir les résultats obtenus, et de prendre en considération les effets à la fois positifs et négatifs des médicaments.

Ces principes ne s’appliquent qu’aux études conduites par l’industrie pharmaceutique. En effet, si une étude est sponsorisée par une compagnie, mais développée par une MCO ayant tout contrôle sur le design de son protocole, la MCO a la liberté de diffusion mais l’industriel devra la soumettre à la FDA avant toute utilisation à des fins promotionnelles.

Au moyen de ces recommandations, la FDA veut restreindre le flux d’informations fournies par les industriels aux consommateurs (acheteurs) de médicaments, mais elle risque également de limiter l’inscription de nouveaux produits sur les formulaires de médicaments, en demandant des standards d’études trop stricts. La FDA recommande aux industriels d’établir avant toute initiation d’étude, le protocole et le plan d’analyse ainsi que les instruments de mesures validés, adaptés aux objectifs de l’évaluation conduite.

En cas de non-acceptation de l’étude par la FDA, des informations complémentaires plus précises sont demandées à l’industriel. Si nécessaire, dans un deuxième temps, la FDA et l’industriel travaillent ensemble sur les moyens de répondre aux exigences, pour finalement avoir recours à des experts indépendants si la procédure n’a toujours pas abouti.

Même si la version initiale des recommandations de la FDA a été revue de manière favorable pour l’industrie pharmaceutique, la réalité des pratiques demeure très rigide, et trop rigoureuse.

[FDA, 1995-SCRIP, 1995a-NEUMANN et al., 1996-LANGLEY, 1997]

3.“Cost effectiveness in Health and Medicine”

En 1996, à l’issue d’un travail de deux années, le « Panel on Cost Effectiveness in Health and Medicine » a publié ses recommandations. Ce comité de treize personnes, composé d’économistes, de chercheurs, de médecins, de conseillers en éthique et d’épidémiologistes, était chargé par le US Public Health Service d’établir des « bonnes pratiques » dans le but d’améliorer la qualité et la comparabilité des études médico-économiques, devant le manque de standardisation constaté.

Ces principes ont été publiés dans un esprit très « scientifique », ils sont détaillés dans un livre à part entière.

Ces standards s’appliquent également au domaine plus précis que constitue la pharmacoéconomie, évaluation économique des produits pharmaceutiques bien qu’ils aient initialement été élaborés pour les analyses coût-efficacité des interventions de santé en général.

Le suivi des recommandations pour les études pharmacoéconomiques permet :

- de définir les bonnes pratiques de base des CEA,

- d’éliminer les variations inutiles entre les méthodologies adoptées, dues au choix propres de leurs auteurs,

- d’élargir les applications potentielles des études : en apportant des informations supplémentaires et adaptées à un nombre plus important d’interlocuteurs (autorités de santé, Congrès, prestataires de soins, assureurs, MCO, industrie pharmaceutique, presse)

- de permettre des comparaisons entre les études de manière sensée : comparaisons interventions de Santé Publique/interventions médicales, comparaisons interventions préventives/interventions curatives.

Le panel d’experts a défini un ‘Reference Case’ (modèle de référence) des pratiques méthodologiques à suivre, servant de point de départ à toute analyse, en abordant les items suivants :

Contexte et objectifs de l’étude, Composants du numérateur et du dénominateur des ratios C/E, Actualisation, Considération des incertitudes, Rapport d’étude.

Les recommandations ont été basées, dans la mesure du possible, sur des théories économiques fiables et logiques. Pour chaque point abordé, l’origine de la recommandation est détaillée : considérations pragmatiques (plus ou moins empiriques), éthiques, méthodologiques, conventionnelles ou encore, spécifiques à la CEA.

Cinq principes ont ainsi été définis :

Conduite de l’analyse du point de vue de la société.

- Prise en considération de tous les coûts et bénéfices pour l’ensemble des personnes potentiellement touchées par l’intervention de santé évaluée.

- Possibilité de comparaison des études entre elles (selon les pays, les modalités de l’étude et la pathologie considérée).

‚ Valorisation des ressources consommées par les coûts d’opportunité.

ƒÉviter l’oubli de certains comptes pour les raisons suivantes :

- Risque de sous-estimation des bénéfices potentiels du traitement.

- L’exclusion de certains coûts peut faire apparaître le traitement moins coûteux qu’il ne l’est en réalité.

„ Éviter tout double compte (pour les mêmes raisons).

… Réalisation de l’analyse au niveau d’exactitude nécessaire et suffisant.

Des études trop exigeantes peuvent devenir extrêmement coûteuses.

Par ailleurs, l’utilisation des QALYs avec le recours à une mesure générique des états de santé et l’accès aux préférences de la collectivité est recommandée.

L’actualisation des coûts et des bénéfices de santé est prévue à un taux de 3%, à faire varier dans l’analyse de sensibilité.

Le rapport d’étude est à réaliser en deux parties (article publié et rapport technique), afin de pouvoir communiquer des informations plus techniques destinées à un public averti.

Ces principes méthodologiques sont d’application volontaire et permettent d’assurer un niveau de qualité aux études coût-efficacité dans le domaine de la santé, leur permettant ainsi d’être plus crédibles.

[GOLD et al., 1996-SIEGEL et al., 1996, 1997-RUSSEL et al., 1996-WEINSTEIN et al., 1996- MANNING, 1999]

4 Les guidelines du Leonard Davis Institute (LDI) : “Task Force on Principles for Economic Analysis of Health Care Technology – a report of principles”

En juillet 1995, l’équipe universitaire du LDI de l’Université de Pennsylvanie a également publié des recommandations concernant l’analyse économique des technologies de santé. Ce groupe de travail était constitué de chercheurs universitaires, d’industriels, de responsables du secteur public et d’organisations privées de recherche. Cette réflexion a été sponsorisée par l’industrie pharmaceutique, mais ni le gouvernement, ni d’autres agences n’ont voulu y participer.

Les principes recommandés concernent l’évaluation de toutes les interventions médicales : médicaments, produits ou procédés de biotechnologie, et services ou conseils médicaux.

Leur objectif est de définir des standards méthodologiques et éthiques, qui répondent au besoin d’indépendance et de consensus entre les chercheurs sur les méthodes utilisées.

Ces recommandations sont d’application volontaire et s’adressent aux équipes de recherche, aux sponsors industriels et aux éditeurs de journaux : elles constituent le « minimum requis ».

Elles sont subdivisées en deux parties :

recommandations pour l’indépendance des chercheurs

recommandations pour les rapports d’études économiques.

Elles définissent des méthodes permettant d’assurer la validité des études, conduites sans biais et leur compréhension par les décideurs susceptibles de l’utiliser dans leurs choix. Ce code de conduite rappelle la nécessité d’une expertise critique particulière, et établit des principes méthodologiques pour les items suivants :

perspective et style d’étude, choix des comparateurs, collecte des données,

mesures et valorisation des coûts et des résultats, horizon temporel,

analyse de sensibilité, généralisation et publication des résultats.

Les recommandations, assez souples, sont basées sur le principe de la transparence dans les méthodes et hypothèses utilisées.

Le choix de la méthode d’analyse est laissé libre, dans la mesure où il est justifié.

La perspective d’étude préférée est celle de la société. L’environnement médical de l’étude doit être connu aussi complètement que le permettent les informations disponibles : le traitement comparateur est alors choisi de manière appropriée : le moins coûteux, le plus utilisé ou le plus efficace réellement, qu’il soit pharmacologique ou non.

Il est recommandé de distinguer tous les types de coûts : directs, indirects, et intangibles, dont l’inclusion ou l’exclusion est à détailler. Les coûts et bénéfices futurs doivent être actualisés avec un taux habituel de 5%, testé dans l’analyse de sensibilité.

La différenciation entre efficacité réelle et efficacité clinique est un principe important.

Ces recommandations analytiques répondent aux besoins réels des professionnels de l’économie de santé : elles sont assez flexibles pour pouvoir être adaptées aux particularités des diverses situations d’analyse, et aboutissent à la réalisation d’études dont la qualité est assurée. [Task Force, 1995-EVANS, 1995]

5. Les guidelines du CDC : “Assessing the effectiveness of disease and injury prevention programs : costs and consequences”

En 1995, le CDC a publié des recommandations pour l’évaluation des programmes de prévention.

Bien que d’application très ciblée, ces recommandations sont essentielles : elles fournissent les principes méthodologiques à respecter en matière d’analyse coût-efficacité réelle des programmes de prévention, qu’ils soient nouveaux ou anciens.

Cette approche permet de comparer des alternatives de traitements préventifs disponibles dans un domaine pathologique donné, permettant une meilleure allocation des ressources limitées par les décideurs publics aux niveaux fédéral, national ou local.

Les évaluations en termes de bénéfices et de coûts engendrés par la mesure préventive considérée viennent compléter la mission du CDC : fournir une information la plus complète possible aux acteurs de santé publique.

Le document publié fournit la méthodologie de base pour le calcul et la comparaison des coûts et des conséquences des programmes de prévention, en adoptant un schéma de référence à suivre : le BASICC : Basic Assessment Scheme for Intervention Costs and Consequences methodology.

La perspective à adopter est celle de la société, afin d’inclure tous les coûts et bénéfices associés à l’intervention, utiles aux décideurs publics. D’autres points de vue peuvent y être ajoutés dans des cas appropriés : prestataires de soins, industrie pharmaceutique, compagnies d’assurance et de remboursement, gouvernement ou patient.

Il est essentiel de définir l’efficacité réelle du programme et non son strict avantage clinique.

Les coûts font référence aux ressources consommées par l’implantation de l’intervention et aux économies liées aux traitements évités : ce sont des coûts directs, médicaux et non médicaux. L’exclusion des coûts indirects et intangibles aboutit à une sous-estimation des bénéfices potentiels de l’intervention, qu’il est nécessaire de considérer dans les conclusions. Le calcul du coût net de l’intervention est le ‘endpoint’ recommandé du BASICC.

Toutes les ressources consommées sont à inventorier en termes de quantité et de coût unitaire, afin de calculer les coûts marginaux du programme si celui-ci peut être intégré dans des structures existantes (calcul du coût moyen si un équipement nouveau est installé).

La particularité des programmes de prévention est d’avoir des effets à long terme. La notion de préférence du temps est donc à intégrer par l’actualisation des coûts et bénéfices futurs à un taux de 3%. La réalisation d’une analyse de sensibilité est également recommandée.

Ces recommandations s’appliquent aux publications d’évaluations coût-efficacité des programmes préventifs que le CDC publie dans le journal MMWR. L’adoption de ce schéma méthodologique reste volontaire. Il permet une allocation plus rationnelle des ressources et des prises de décision plus informées ayant des conséquences sur la santé publique. [CDC, 1995]

6. Les guidelines des MCO

Malgré la place essentielle donnée aux arguments pharmacoéconomiques, l’approche traditionnellement adoptée ne répond pas leurs besoins. Ainsi, on observe au sein de ces organisations, le développement récent de recommandations, qui définissent les standards analytiques d’évaluation requis pour toute soumission de médicament aux formulaires de décisions : les premières, établies en 1998 et rendues obligatoires depuis janvier 1999, sont les Blue Cross Blue Shield guidelines for formulary submissions for pharmaceutical products evaluations (Colorado, Nevada et Nouveau Mexique), et leurs équivalents sont actuellement en développement pour l’Academy of Managed Care Pharmacy de Washington.

Ces recommandations, destinées aux industriels, spécifient que les études requises doivent répondre aux critères suivants :

- adopter la perspective du système,

- être traduites selon une approche par prévalence, si les études initiales étaient basées sur des données d’incidence,

- discuter la pertinence et la robustesse des résultats pour la population concernée et traitée au sein de la MCO.

Les standards analytiques requis sont proches de ceux des recommandations australiennes de 1995.

Les informations sur l’impact net potentiel de l’intervention thérapeutique considérée, en termes de coûts et de résultats de santé, servent de bases à la sélection des programmes de « disease management ». Ces bénéfices de santé doivent en principe être vérifiables et ne peuvent donc provenir de modèles de décision. Cette approche ciblée sur le système dans sa globalité est assez différente de celle de l’évaluation économique traditionnelle.

L’objectif de la considération des informations pharmacoéconomiques est de permettre un suivi de l’impact d’un nouveau traitement, sur la santé des populations cibles considérées dans ce contexte de « disease management ». [TODD, 1999b-LANGLEY,1999]

La réflexion américaine sur la mise en place de recommandations dans le domaine de l’évaluation économique des interventions de santé est très riche, car elle doit nécessairement être adaptée aux particularités du système de santé de ce pays, pour être prise en considération.

Deux types d’application obligatoire des recommandations existent :

- celles énoncées par la FDA, dans le domaine particulier de la promotion marketing des médicaments : cette utilisation réglementée de la pharmacoéconomie est l’unique cas au monde,

- celles adaptées aux stricts besoins des MCO, d’approche pragmatique, très ciblées sur ces systèmes.

Les autres recommandations abordent des aspects plus méthodologiques, et leur application est volontaire (même si elles sont de plus en plus recommandées).

Partie II- Les recommandations pharmacoéconomiques : aujourd’hui et demain

I– Situation actuelle des recommandations

A- Historique

1- Les différents types de recommandations

Les recommandations ont plusieurs axes de développement en fonction des auteurs qui sont à l’origine de leur élaboration, les initiatives étant variées.

Selon MF.Drummond[3], les recommandations peuvent avoir trois finalités :

[DRUMMOND, 1994a&b, 1998a&b ; ANDERSSON, 1996]

· Être liées à une demande obligatoire, dans la mesure où elles sont officiellement requises par les autorités de santé, qui utilisent les informations pharmacoéconomiques, comme bases des décisions de remboursement et de fixation des prix des spécialités pharmaceutiques :

les véritables objectifs des recommandations doivent alors être clarifiés : stricte maîtrise des coûts ? mesure de fixation des prix ? recherche de l’efficience ?

La bonne qualité de la recherche pharmacoéconomique est assurée, et ainsi les informations reçues par les décideurs sont sûres et adaptées à leurs besoins.

· Constituer des standards méthodologiques, qui doivent être respectés au mieux par les équipes impliquées dans la réalisation des analyses pharmacoéconomiques, afin de leur assurer un niveau de qualité acceptable. Ces recommandations doivent :

- être adaptées en fonction de l’existence ou non de consensus sur certains points méthodologiques considérés,

- être interprétées de manière relativement souple,

- être évolutives pour intégrer les développements méthodologiques issus de la recherche pharmacoéconomique.

· Concerner des standards éthiques, en contribuant à la mise en place des « Bonnes Pratiques Économiques », au même titre que les « Bonnes Pratiques Cliniques » ont vu le jour. Leur intérêt est d’assurer aux interlocuteurs une confiance dans les résultats d’études. Les décideurs sont en effet demandeurs d’études approuvées par des comités de lecture de journaux scientifiques, expérimentés dans le domaine.

Chacun des 4 acteurs précédemment cités (cf Partie I) a ses propres attentes dans la mise en place de ces recommandations : [DRUMMOND 1994a, 1998a ; ANDERSSON, 1996]

Ä Les autorités de santé, utilisant les évaluations économiques comme moyen de contrôle des dépenses de santé, en s’assurant de l’allocation optimale des ressources disponibles, sont principalement intéressées par la réalisation de recommandations officielles. Ainsi, l’obtention de résultats d’études crédibles est assurée et devient un pré requis obligatoire aux décisions de remboursement des médicaments.

Ä L’industrie pharmaceutique considère le caractère obligatoire des recommandations comme la ‘quatrième exigence’ du processus réglementant les produits pharmaceutiques (enregistrement, négociations de remboursement et de prix), venant s’ajouter aux trois autres que sont l’efficacité, l’innocuité et la qualité. Ce critère supplémentaire, implique des délais et des coûts à intégrer dans la phase de développement des spécialités pharmaceutiques. Les industriels sont surtout favorables à la mise en place de recommandations méthodologiques et de codes éthiques, qu’ils seraient libres de suivre.

Ä Les équipes d’économistes de santé sont très intéressées par la mise en place de recommandations, principalement méthodologiques. Certains encouragent la réalisation de codes éthiques, qui permettent de formaliser les méthodes d’analyse utilisées : la crédibilité des études réalisées, qu’elles soient sponsorisées ou non, est ainsi accrue auprès de leurs interlocuteurs que sont les instances gouvernementales. Les considérations de recommandations officielles les intéressent également dans la mesure où elles permettent une prise en compte sérieuse de leur travail.

Ä Les divers décideurs du système de santé, attendent des recommandations qu’elles leur permettent d’aborder avec confiance les études économiques qui leur sont proposées, et qui constituent les bases de leur prise de décision. La mise en place de standards éthiques et méthodologiques constituent donc pour eux des facteurs d’importance. Le caractère officiel des recommandations n’a pas d’intérêt pour eux, car leurs décisions s’appliquent localement, indépendamment des choix gouvernementaux nationaux.

Les autorités de santé et l’industrie pharmaceutique apparaissent comme les deux principaux acteurs impliqués dans la conception et la mise en application des recommandations pharmacoéconomiques, au travers des diverses expériences conduites dans chacun des pays.

2– Principes de développement

Les pays installent leurs recommandations pharmacoéconomiques de manières différentes, en fonction des attentes et des besoins locaux. La majorité des pays proposent plusieurs types de recommandations, développées respectivement par le gouvernement et les autorités de santé compétentes, par des équipes universitaires et/ou par l’industrie pharmaceutique.

La diversité d’utilisations potentielles de la pharmacoéconomie est certainement à l’origine de l’éventail de recommandations existantes : au-delà des spécificités nationales, chacun des utilisateurs des études recherche des réponses adaptées à ses propres besoins.

De manière générale, les recommandations reconnues au niveau national dans les différents pays, sont issues de réflexions successives où tous les acteurs concernés ont pu soumettre suggestions et commentaires, les experts en économie de santé se situant au centre des discussions.

Les opinions de membres du corps médical, de responsables industriels, et de représentants gouvernementaux, sont considérées à des stades plus ou moins précoces dans l’élaboration des recommandations, selon les pays et les initiatives conduites.

Ä Ce principe de développement permet d’assurer d’une part, l’adhésion et le respect des recommandations par les auteurs et investigateurs d’études, et d’autre part, leur considération par les utilisateurs potentiels de ces études : les décideurs.

C’est ainsi que le principe de développement des recommandations canadiennes constitue un modèle tandis qu’à l’inverse, la manière dont le gouvernement australien a imposé ses exigences en janvier 1993 explique les réactions hostiles observées, notamment de la part de l’industrie pharmaceutique. [HENRY, 1992 ; DRUMMOND, 1992 ;SCHUBERT, 1996]

Comme conclut MF.Drummond dans son article de 1992, « le mode d’implantation des recommandations est probablement aussi important que les recommandations elles-mêmes ». [DRUMMOND, 1992]

Quelques détails sur l’exemple canadien :

[SCHUBERT, 1996 ; TORRANCE et al., 1996 ; GLENNIE et al. 1999]

La réflexion sur la mise en place de recommandations dans le domaine de l’évaluation économique des médicaments, a débuté dans la province la plus grande : l’Ontario, qui a diffusé une première proposition de document à l’automne 1991. Face au danger de voir se développer de telles recommandations dans chacune des provinces, un comité national a été créé dans le but d’avoir une approche coordonnée, discutée entre les différents représentants du secteur de la santé, ce qui a abouti à la réalisation d’une réunion de travail en juin 1993 : le Canadian Collaborative Workshop on Pharmacoeconomics.

Les présidents respectifs du comité national et du groupe de travail étaient un industriel : F.Schubert[4], représentant de la Pharmaceutical Manufacturers Association of Canada (PMAC), et un universitaire économiste de santé, G.Torrance[5].

Ceci traduit bien la démarche canadienne, caractérisée par sa multidisciplinarité, réunissant : les Ministères de la Santé, fédéral et provinciaux, les industriels, l’instance décideuse en matière de prix (PMPRB), le comité coordonnateur CCOHTA[6] et des universitaires experts en pharmacoéconomie.

Ce travail a abouti à la réalisation d’un document de base, diffusé en 1993, pour la préparation de la version finale des recommandations, établie sur la base d’une recherche de consensus entre les différentes parties concernées. L’acceptation du document par chacune des provinces, condition nécessaire à son utilisation, a également constitué une étape du processus.

Après un travail réalisé sur une période d’un an et demi par des équipes multifonctionnelles, les recommandations for the economic evaluation of pharmaceuticals ont été publiées en novembre 1994 par le CCOHTA,

Ä L’objectif du développement de ces recommandations était de pouvoir répondre aux attentes des utilisateurs potentiels des études pharmacoéconomiques, que sont les décideurs et les payeurs. Leur force se situe donc dans le fait que chaque protagoniste concerné, investigateurs et utilisateurs des études, a été impliqué dans leur réalisation.

Ce principe de développement des recommandations pharmacoéconomiques, basée sur la consultation, le respect mutuel et le consensus entre les parties prenantes constitue un modèle applicable à d’autres pays pour la conduite de leurs propres initiatives, comme le souligne F.Schubert. [SCHUBERT, 1996 ; TORRANCE et al., 1996]

3- Descriptif historique

3.1- Tour du monde historique

La plupart des pays industrialisés mettent progressivement en place des recommandations nationales, ou ont déjà mis en place depuis plusieurs années des recommandations, concernant l’évaluation économique des biens de santé.

· Les deux premiers pays à avoir rédigé des recommandations sont l’Australie et le Canada : leurs premières propositions datent respectivement de 1990 et de 1991, pour la province de l’Ontario en particulier.

Ä Le gouvernement australien a rendu ses recommandations obligatoires en Janvier 1993, et le Canada en 1994 (caractère obligatoire ou fortement recommandé, selon les provinces). Ces documents ont fait l’objet de révisions et les dernières versions actuellement utilisées datent de novembre 1995 pour l’Australie et novembre 1997 pour le Canada.

[TORRANCE et al., 1996 ; GLENNIE et al. 1999 ; MENON et al., 1996 ; ARISTIDES et MITCHELL, 1994 ; LANGLEY, 1996 ; CCOHTA 1997 ; PBAC, 1995]

· Les États-Unis proposent six documents différents écrits entre 1995 et 1999 pour les plus récents, répondant de manière spécifique aux objectifs de leurs auteurs respectifs :

- l’association américaine de l’industrie pharmaceutique, PhRMA[7], [CLEMENS et al., 1995 ; PhRMA, 1995]

- la Food & Drug Administration, FDA, [FDA, 1995 ; LANGLEY, 1997]

- des experts à la demande du Public Health Service : le Panel on Cost Effectiveness in Health & Medicine, [GOLD et al., 1996]

- des universitaires du Leonard Davis Institute (LDI), [Task Force, 1995]

- le Centre de Contrôle et de Prévention des maladies, CDC, [CDC, 1995]

- certaines Managed Care Organisations (MCO). [TODD, 1999b]

Cet éventail de recommandations s’inscrit dans le contexte particulier du système de santé américain, constitué de nombreux décideurs.

· En Europe, les considérations méthodologiques font l’objet de discussions d’experts depuis une dizaine d’années, mais la mise en place plus « officielle » de recommandations, n’est que d’apparition récente et est en pleine évolution. [TODD, 1999a ; PPR, 1999d]

Les pays les plus impliqués sont les Pays-Bas, la Finlande, la Norvège, l’Italie et la Grande Bretagne. Les autres pays, comme la France, la Belgique, l’Allemagne ou l’Espagne, sont de plus en plus concernés, mais la véritable mise en application des recommandations existantes dans ces pays reste assez confuse. [textes officiels européens]

· Dans le reste du monde : la Nouvelle-Zélande et le Japon, sont des pays dans lesquels il existe des recommandations sur l’évaluation économique dans le domaine de la santé, depuis 1993 et 1994. [Pharmac, 1993 ; IKEDA et al., 1996]

Ä En Nouvelle Zélande, un item concernant l’évaluation pharmacoéconomique des médicaments a été intégré aux procédures réglementaires en 1993, à l’initiative de l’agence responsable de l’enregistrement et de l’établissement des listes de médicaments remboursés (et des niveaux de prix associés) : Pharmac - Pharmaceutical Management Agency Limited. Des critères concernant le coût et l’efficacité réelle des médicaments sont, depuis cette date, intégrés aux prises de décisions concernant le remboursement, dans le secteur de la santé.

Ä Au Japon, les dossiers requis pour l’enregistrement et le remboursement par le Ministère de la Santé doivent aborder certains points clés définis : les informations pharmacoéconomiques ont des conséquences sur les négociations de prix des nouveaux produits.

Cependant, ces recommandations ne seront pas considérées ici, dans la mesure où elles ne répondent pas véritablement à la définition des recommandations pharmacoéconomiques étudiées, n’abordant aucun point méthodologique de manière plus précise.

Le besoin d’établir des recommandations constitue un élément essentiel de l’évolution et du développement de la pharmacoéconomie utilisée comme aide aux prises de décision par les instances décideuses propres à chaque pays.

Les monographies données en première partie de la thèse, présentent chaque situation nationale de manière plus détaillée.

3.2- Évaluation du médicament ou des services de santé ?

Les recommandations instaurées concernent :

- soit la stricte évaluation pharmacoéconomique c’est-à-dire l’évaluation économique du médicament : elles s’appliquent alors à toute nouvelle spécialité pharmaceutique commercialisée, nouveau principe actif ou changement d’indication,

- soit, à la fois l’évaluation pharmacoéconomique et l’évaluation économique des technologies et services de santé de manière plus générale.

Ä La Suisse a des recommandations destinées uniquement à l’évaluation économique des prestations médicales, préalable à leur admission au remboursement. [OFAS, 1998]

Ce cas particulier, répondant à l’initiative de l’Office Fédéral des Assurances Sociales ne sera pas considéré par la suite.

Les recommandations de chacun des pays concernant les demandes d’évaluations économiques dans le secteur de la santé sont récapitulées dans le tableau suivant.

Tableau 1 – Domaines d’application des recommandations nationales

Recommandations pour l’évaluation économique des nouveaux produits pharmaceutiques

Australie, Belgique, Canada, Finlande, France, Grande Bretagne, Italie, Norvège, Pays Bas, Portugal, Japon, Nouvelle Zélande

Recommandations pour l’évaluation économique des technologies et services de santé

Allemagne, Danemark, Espagne, USA, Suisse

Deux situations sont à distinguer :

- les recommandations de la FDA : qui s’appliquent à la régulation des arguments marketing utilisés par les laboratoires pharmaceutiques, dans leur campagne de publicité concernant les produits qu’ils commercialisent aux Etats-Unis. Toute utilisation de résultats d’études pharmacoéconomiques à des fins marketing doit être autorisée par la FDA, qui a communiqué sa première proposition de recommandations strictes à respecter, en 1995. [FDA, 1995 ; LANGLEY, 1997]

- les recommandations du CDC : qui s’appliquent uniquement à l’évaluation des coûts et conséquences potentielles des stratégies de prévention. L’utilisation de ces recommandations est fortement conseillée, en particulier lors de la publication d’études dans certains journaux scientifiques (MMWR[8] en particulier). [CDC, 1995]

1.2- Objectifs de mise en application

Les particularités des systèmes de santé, et les procédures nationales concernant la politique du médicament, sont à l’origine de la diversité des recommandations existantes. Les études pharmacoéconomiques sont en effet utilisées dans plusieurs domaines :

· Inscription à un formulaire de médicaments :

C’est le cas du Canada, où les décisions sont prises au niveau des provinces : l’autorité fédérale n’a qu’un rôle limité, fixant les grandes orientations politiques et permettant la coordination entre provinces. Chacune d’entre elle a la responsabilité d’établir son propre formulaire de médicaments mis à la disposition des patients. [TORRANCE et al., 1996]

Les MCO américaines ont également instauré leurs propres recommandations dans cet objectif. Depuis janvier 1999, celles de Blue Cross Blue Shield (Colorado, Nevada) sont obligatoires, et définissent des principes à respecter, spécifiques de leur besoins, assez différents de l’approche pharmacoéconomique plus traditionnelle car plus ciblés sur l’organisation elle-même. [TODD, 1999b]

· Accès au remboursement et/ou fixation du prix associé :

Ceci correspond aux situations australiennes et européennes : pays dans lesquels il existe des procédures précises d’accès au remboursement et d’obtention du prix pour les produits pharmaceutiques, après leur enregistrement.

Chaque pays a ses propres schémas réglementaires, mais de manière générale les deux décisions sont prises par des autorités différentes, sur la base de critères qui ne sont pas toujours transparents. Il est surprenant, d’un point de vue « économiste de santé », de constater que les décisions de fixation des prix et de remboursement sont souvent prises séparément : en effet, l’évaluation économique du médicament constitue le lien implicite entre ces deux démarches. L’impact réel de la pharmacoéconomie, à chacun de ces deux niveaux, reste assez complexe et difficile à cerner dans la mesure où de nombreux facteurs exogènes sont également pris en compte dans la prise de décision finale. [TODD, 1999a[9], DRUMMOND et al., 1993]

De plus, dans le cas de l’Europe, les spécificités des systèmes de santé nationaux : publics (comme en Grande Bretagne), libéraux (en Europe Centrale), ou combinés (comme en France) expliquent les besoins différents de chaque décideur national.

Pour l’inscription au remboursement d’une spécialité pharmaceutique, les études pharmacoéconomiques constituent des facteurs importants des prises de décision. Leur influence est croissante notamment en Finlande (recommandations obligatoires pour les décisions du PPB[10] depuis le 1^er juin 1999), aux Pays-Bas, au Portugal, en Norvège, en Italie et au Danemark. Elles s’intègrent progressivement comme arguments dans les négociations de prix, mais restent encore assez peu utilisées : les informations d’ordre économique fournies par les industriels ne sont pas, pour la plupart, de véritables études pharmacoéconomiques et leur utilisation véritable dans les négociations de prix demeure limité, à l’inverse des décisions de remboursement. [TODD, 1999a]

· Définition de standards méthodologiques :

Ces situations correspondent à des pays dans lesquels les autorités de santé n’ont pas défini le cadre précis de l’utilisation des études pharmacoéconomiques. Ainsi, le respect des recommandations est fortement recommandé pour les études conduites, mais leur domaine d’application reste flou : accès au remboursement ? obtention d’un prix ? inscription à un formulaire de médicaments ?

Des pays comme la France, la Belgique ou l’Allemagne sont dans cette situation intermédiaire, où les industriels réalisent des études pharmacoéconomiques sans véritablement connaître leur impact potentiel sur les décisions prises. L’Espagne, quant à elle, n’en est qu’aux prémices de l’utilisation de la pharmacoéconomie. [ANDERSSON, 1996 ; ROVIRA et ANTONANZAS, 1995]

Certaines recommandations sont également destinées à assurer la qualité des études pharmacoéconomiques utilisées à des échelons locaux : dans le cadre d’inscription de médicaments sur des formulaires hospitaliers et/ou pour l’adoption en pratique courante de certains produits par des groupes de praticiens. Ces pratiques sont retrouvées en Allemagne ou en Grande Bretagne. [TODD, 1999a]

2- Contenu des recommandations

2.1- Niveaux de détail et d’exigence

En fonction des objectifs de leurs auteurs et de leur contexte de mise en application, les initiatives conduites ont abouti à la rédaction de documents assez divers, en matière de présentation et de contenu.

En effet, les recommandations canadiennes ou australiennes, font l’objet de documents très détaillés de plus de 80 pages, tandis que les recommandations développées par les pays européens comme la Finlande ou l’Italie, sont déclinées en une liste de points méthodologiques à respecter, donnée en quelques pages, constituant un « standard minimum » à respecter .

Les recommandations issues de réflexions d’experts en économie de santé, tels que le panel Health & Medicine ou le LDI, ont été mises à disposition de manière plus « conforme » à l’esprit scientifique : elles ont été publiées dans des revues reconnues dans le domaine [Task Force, 1995] ou comme ouvrage à part entière. [GOLD et al., 1996]

En ce qui concerne leur contenu, les recommandations sont définies soit de façon stricte, soit sous forme de lignes directrices uniquement.

- Les standards requis peuvent être très exigeants sur le type d’analyse à effectuer et les points techniques à suivre, pour que les études économiques soient prises en considération par les instances susceptibles de les utiliser.

- Les recommandations peuvent définir le « standard minimum » à respecter pour obtenir des études de qualité reconnue par les experts. Elles décrivent un format pour la conception des études et la communication des résultats, permettant leur acceptabilité.

Certaines recommandations établissent clairement les préférences des demandeurs des études, sur des points méthodologiques particuliers, mais elles laissent une certaine souplesse aux équipes impliquées dans la réalisation des études, pour le choix de leurs méthodes dans la mesure où elles sont justifiées.

Le tableau suivant récapitule le caractère des recommandations mises en place dans le monde.

Le jugement est porté du point de vue de l’industrie pharmaceutique, qui selon les situations, se trouve confrontée à des contraintes supplémentaires à considérer précocement, pour être en mesure de répondre aux attentes de ses interlocuteurs, spécifiques des marchés ciblés.

Tableau 3 – Niveau d’exigence des recommandations nationales

Strictes

Souples

Très peu d’exigence

Australie

USA (FDA)

Pays Bas

USA (MCO)

Canada, Danemark, Grande Bretagne, Norvège,

Allemagne (Hannover),

Italie (GISF),

USA (LDI, CDC)

Finlande, Portugal, Belgique, France, Espagne, Allemagne (VFA), USA (PhRMA)

· Les deux pays dans lesquels les recommandations font l’objet d’une très stricte application sont les Etats-Unis, avec les exigences de la FDA, et l’Australie. [LANGLEY, 1996, 1997 ; NEUMANN et al., 1996]

Même si leurs domaines d’utilisation sont différents, les deux textes exigent la réalisation d’études pharmacoéconomiques ayant un niveau suffisant de précision, de rigueur scientifique et de validité (interne et externe), afin de soutenir les résultats obtenus et de prendre en considération les effets à la fois positifs et négatifs des médicaments.

Ainsi les sources de données utilisables sont hiérarchisées : il est recommandé que toutes les données comparatives soient issues d’essais cliniques contrôlés randomisés, méthodes de référence (« gold standard ») permettant de démontrer l’efficacité du produit, en exprimant résultats cliniques et ressources utilisées en unités physiques. Les études doivent être basées sur des preuves scientifiques sûres et pertinentes.

L’extrapolation de résultats d’essais cliniques, les techniques de modélisation, les études d’observation ou le recours à des opinions d’experts ne sont acceptés que dans de rares cas où les méthodes traditionnelles ne sont pas applicables.

De plus, les études pharmacoéconomiques doivent être conduites en lien direct avec l’indication prévue lors de l’enregistrement du produit.

Ä Le respect de ces recommandations par les industriels est problématique : les exigences définies rendent plus longue et coûteuse la réalisation d’études pharmacoéconomiques sur des projets en développement, et nécessitent des choix stratégiques pour la commercialisation des nouveaux produits dans ces pays-là. La pharmacoéconomie est, dans ces pays, la ‘quatrième exigence’ pour la commercialisation des médicaments.

· Ici aussi, l’exemple canadien peut être considéré comme un modèle.

En effet, l’objectif des recommandations canadiennes est de fournir aux auteurs et aux utilisateurs des études un guide de principes à suivre : un ‘state of the art’ des méthodes, accompagné de conseils sur différents sujets. Encourageant l’amélioration de la qualité scientifique de l’évaluation pharmacoéconomique, ces recommandations permettent d’assurer la rigueur et la comparabilité des études entre elles, tout en laissant une place à l’innovation dans ce domaine de recherche. [TORRANCE et al., 1996 ; PE&O, 1998b]

Ä Chercheurs, mais également décideurs trouvent leur intérêt dans ces recommandations, non seulement dans le strict domaine pharmaceutique, mais également dans tous les secteurs de la santé.

Ä Ces recommandations ont l’avantage de reconnaître les avancées effectuées sur les points méthodologiques faisant l’objet de nombreuses discussions d’experts. [GLENNIE et al., 1999 ; PE&O, 1998b]

Elles constituent un réel support pratique aux auteurs tout en laissant une part à l’innovation.

Elles répondent aux attentes des décideurs, en apportant des outils adaptés de qualité, réelles aides aux choix en matière de médicaments.

Elles peuvent de manière relativement simple, être adaptables à d’autres pays, elles constituent ainsi des bases de travail pour la réalisation d’autres recommandations nationales.

2.2- Points communs

La multiplication des recommandations pour la conduite des études pharmacoéconomiques, rend indispensable l’identification de leurs points communs. [MINSHALL et al.] Ceci a été l’objet du travail de Genduso et Kotsanos en 1995 (revue de 7 recommandations : Australie, Canada, USA [PhRMA&LDI], Grande Bretagne, Espagne, Italie). Leurs conclusions ont permis de définir la liste suivante de critères à prendre en compte pour mener une étude pharmacoéconomique qui fasse l’objet de consensus :

- Adopter la perspective d’étude sociétale,

- Minimiser les sources de biais,

- Actualiser les coûts et/ou bénéfices futurs[11],

- Faire une analyse de sensibilité[12],

- Utiliser des méthodologies valides et reconnues pour la conduite des études,

- S’assurer de la transparence de la méthode (lien clair investigateur-sponsor),

- Lister les données économiques, à la fois en unités naturelles et monétaires.

Ces principes sont retrouvés de manière quasi constante : ils correspondent à ceux qui sont reconnus au niveau international par les économistes de santé, pour l’obtention d’études et de résultats crédibles.

A cette liste, peuvent s’ajouter d’autres « critères universels de qualité » :

[MARCINIAK, 1995a&b ; GENDUSO et KOTSANOS, 1996 ; JACOBS et al. 1995]

- Nécessité de préciser l’objectif de l’étude,

- Description et justification des sources de données,

- Considérations d’équité, pour l’allocation des ressources,

- Préférence pour l’approche par coûts d’opportunité[13],

- Raisonnement par analyse incrémentale (différentielle),

- Horizon temporel d’étude assez long pour couvrir l’histoire de la maladie et les bénéfices potentiels de son traitement,

- Préférence pour la communication et la publication des résultats d’études dans des journaux avec comités de lecture reconnus en pharmacoéconomie,

- Généralisation des résultats d’études à effectuer avec prudence.

2.3- Divergences

Malgré ces aspects communs, de nombreuses différences existent entre les méthodologies recommandées. Ceci est directement lié : [MARCINIAK, 1995a]

- d’une part, à l’objectif et au contexte de leur réalisation : les recommandations visent à répondre aux attentes et besoins spécifiques des utilisateurs des études (les décideurs) dans le pays concerné,

- d’autre part, il existe de nombreux points sur lesquels les économistes de santé sont eux-mêmes en désaccord : les recommandations intègrent les influences nationales. En effet, les équipes nationales ont des avis divergents sur des points comme la valorisation des coûts indirects[14], les instruments et les indicateurs de qualité de vie, l’actualisation des bénéfices futurs ou le recours au techniques de modélisation.

Les principales différences entre les recommandations se situent sur les points suivants :

[BERESNIAK et al., 1996 ; CES, 1997 ; TODD, 1997]

· Choix du traitement comparateur :

Faut-il choisir le produit le plus efficace cliniquement ? le plus efficace en situation réelle ? celui utilisé en pratique courante ? la pratique minimale (c’est-à-dire l’absence de traitement ou un placebo), ou le traitement le moins cher ?

ð Le seul point commun entre les recommandations est la considération d’une alternative de traitement pharmacologique ou non.

· Technique d’analyse requise (point détaillé à la fin de ce paragraphe),

· Mesure des résultats de santé (ou bénéfices) :

C’est l’efficacité du traitement que l’on veut mesurer, mais faut-il y ajouter également la notion de qualité de vie du patient ?

L’efficacité se mesure par des critères qui sont adaptés au traitement évalué : faut-il considérer des critères finaux, comme le nombre d’années de vie gagnées grâce au traitement, ou des critères intermédiaires, biologiques, comme la baisse d’un chiffre de pression artérielle par exemple ? Là encore, quel lien existe-t-il véritablement entre un résultat biologique amélioré et un allongement de la durée de vie ?

En ce qui concerne la qualité de vie[15], comment la mesurer ? Faut-il utiliser des échelles génériques, valables pour tous les types de pathologies, et/ou des échelles spécifiques de la maladie étudiée ?

Comment accéder de manière fiable aux préférences des patients pour tel état de santé[16] ?

Quel indicateur de résultat choisir, qui puisse rendre compte à la fois de l’efficacité et de l’impact sur la qualité de vie : les QALYs, les HYEs[17] ?…

· Sources des données :

Pour accéder à l’efficacité du traitement étudié et aux ressources consommées au cours de la pathologie, quel type de données utiliser ?

Des résultats d’essais cliniques randomisés ? L’efficacité du traitement en situation réelle ne pourra alors être observer à cause des contraintes expérimentales du protocole d’étude.

Des méta-analyses d’études publiées ? Mais les méthodologies d’étude utilisées sont-elles véritablement comparables pour permettre une telle analyse ?

Des techniques de modélisations ? Les hypothèses et estimations utilisées dans cette représentation mathématique de l’histoire de la maladie étudiée doivent alors être justifiées, validées et robustes.

Des études d’observation de cohorte de patients en situation réelle ? Ce sont des études très lourdes à mettre en place en situations de temps et de budget limités. Leur intérêt est fonction du type de pathologie étudiée.

Des études rétrospectives, réalisées au moyen de bases de dossiers-patients ? Le risque est d’être limité par les seules informations recueillies par les médecins.

· Quels coûts inclure dans l’analyse économique ?

Les coûts directs[18] sont d’une part médicaux, ce sont les médicaments consommés ou les consultations effectuées, et d’autre part non médicaux, c’est-à-dire liés au transport ou à l’aide à domicile dont le patient a besoin au cours de sa maladie. Faut-il inclure ces deux types de coûts directs ?

Faut-il toujours inclure les coûts indirects ? Si oui, quelle technique utiliser pour les valoriser de manière fiable, en fonction de la population traitée ?

Les coûts intangibles valorisent la perte de bien-être du patient et de son entourage au cours de la maladie. Comment mesurer ces coûts humains et psychologiques de manière adaptée ? Peut-on les additionner aux deux autres catégories de coûts (directs et indirects) alors qu’ils sont de toute autre nature ?

ð L’aspect commun énoncé par les recommandations est de présenter de façon détaillée tous les coûts inclus, à la fois en unités physiques et en unités monétaires. Ces coûts sont à adapter en fonction de la perspective d’étude choisie.

· Technique de mesures des coûts :

En ce qui concerne les coûts indirects, plusieurs méthodes sont possibles : la plus utilisée est celle du « capital humain », qui consiste à évaluer les pertes de production au moyen des pertes de salaires liées à la pathologie et à son traitement. Valoriser une personne par le montant de ses revenus, est-ce vraiment une technique juste et équitable ?….

Une variante est l’approche par coûts de friction, qui évalue le surcoût[19] que représente l’absence de la personne malade, utilisée dans une perspective d’étude sociétale.

Pour les coûts intangibles, la mesure est difficile et d’ailleurs peu effectuée dans les études. Une approche utilisée est celle de la « disposition à payer », qui est basée sur ce qu’un individu est prêt à payer pour bénéficier d’une amélioration de son état de santé. Toutefois cette technique est encore en stade de développement.

· Tests statistiques à utiliser pour l’analyse de sensibilité[20] :

Faut-il réaliser des analyses uni variées, qui consistent à ne faire varier qu’une seule hypothèse à la fois ? Ou des analyses multivariées, pour évaluer l’impact de variations conjointes de plusieurs facteurs ? Faut-il présenter les distributions statistiques de variables avec leurs intervalles de confiance ? Dans quel mesure les tests réalisés sont-ils significatifs ?

· Techniques d’actualisation :

Faut-il seulement actualiser les coûts futurs ou également les bénéfices futurs, c’est-à-dire l’efficacité et l’utilité du traitement ? Quel taux employer : deux taux différents ou un seul ?

ð Les taux recommandés sont compris entre 3 et 6%, 5% étant le plus utilisé. Les variations (entre 0 et 8%) sont à tester dans l’analyse de sensibilité. Le plus souvent, à la fois coûts et bénéfices sont actualisés, et les résultats sont présentés avant et après actualisation.

Ä Tous ces items ne sont pas abordés avec une précision identique entre les recommandations, leurs niveaux de détail respectif étant variables.

Compte tenu de son caractère essentiel, le point concernant la technique d’analyse est détaillé par toutes les recommandations.

Les recommandations considèrent les quatre techniques d’analyse traditionnellement reconnues en économie de santé :

- les analyses de minimisation des coûts[21] (CMA),

- les analyses coût-bénéfice[22] (CBA),

- les analyses coût-efficacité[23] (CEA),

- les analyses coût-utilité[24] (CUA).

Les préférences définies par chacune des recommandations sont résumées dans le tableau suivant :

Tableau 4 – Type d’analyse recommandé, en fonction des pays

Acceptation de toutes les techniques	Finlande, Norvège, Grande Bretagne, France, Belgique
CMA, si l’équivalence cliniques des thérapies comparées est prouvée	Australie, Canada, Italie, Allemagne
CEA	USA, Japon
CBA	Portugal
CEA ou CUA	Australie, Pays Bas, Danemark, Espagne, Italie, Allemagne
CBA ou CUA	Canada

Ä Ce point méthodologique est capital à respecter pour un industriel, lors de la conception de son étude. La présentation d’une analyse conduite selon la technique recommandée constitue l’une des bases de sa prise en considération par le décideur. Ainsi, la définition d’un style d’étude est très spécifique de chaque pays. [GENDUSO et KOTSANOS, 1996]

Un principe essentiel pour l’industrie pharmaceutique, est de fournir à ses interlocuteurs des études de qualité, qui correspondent à leur niveau d’exigence et qui répondent à leurs préoccupations le plus précisément possible. [MINSHALL et al., 1999]

2.4- Conclusions et tableau comparatif

Le respect des similitudes entre recommandations assure un niveau de qualité aux études et l’obtention de résultats d’études relativement homogènes permettant des prises de décisions mieux informées.

Quant aux différences, elles sont liées à la multitude d’utilisateurs potentiels des études pharmacoéconomiques, et concernent des préférences de méthodologie à respecter par les investigateurs d’études pour assurer la crédibilité des résultats de leur travail. [MINSHALL et al., 1999]

De manière générale, les recommandations des différents pays soulignent l’importance de la transparence à la fois dans les méthodes d’évaluation utilisées et dans les rapports d’études communiqués, ceci afin d’en faciliter leur compréhension et leur utilisation. Les recommandations insistent sur la pertinence des données utilisées, la minimisation des biais, et la justification des méthodes et hypothèses faites dans les études. [MULLINS et OGILVIE, 1998]

Les points abordés par les recommandations, tous issus de discussions d’experts en économie de santé, sont assez semblables d’un pays à l’autre. [MARCINIAK, 1995a&b ; GENDUSO et KOTSANOS, 1996 ; JACOBS et al., 1995 ; MULLINS et OGILVIE, 1998]

Ils sont définis autour des items suivants :

objectif de l’étude, perspective d’étude, type d’analyse, traitement comparateur, sources des données, mesure des coûts, mesure des résultats de santé, modélisation, horizon temporel, actualisation, analyse de sensibilité, communication des résultats d’étude (relations investigateurs-sponsor), généralisation potentielle de l’étude.

Ainsi, sur le fond les recommandations sont assez proches, mais c’est sur les méthodologies considérées comme standards que les préférences des auteurs divergent. Le contenu des recommandations reflète l’influence des équipes d’experts nationales : il existe en effet, de nombreux domaines sur lesquels les économistes de santé sont en désaccord (quel taux d’actualisation utiliser ? quel indicateur utiliser pour la mesure des résultats de santé ? quels coûts inclure ?…). De plus, les recommandations doivent intégrer les évolutions de ce domaine de l’évaluation : les travaux d’équipes de chercheurs assurent l’amélioration continuelle des techniques d’analyses. [MARCINIAK, 1995a ; DRUMMOND 1994a]

Le suivi de ces principes communs pour la conception des études permet d’aboutir à des analyses de qualité reconnue et pouvant être acceptées par une majorité de décideurs susceptibles d’utiliser ces informations dans leurs prises de décisions.

Afin d’aborder plus précisément les contenus respectifs des principales recommandations nationales, nous avons construit une grille comparative des principaux items abordés. Cette grille est donnée en fin de thèse.

Nous avons choisi d’aborder la France, pays constituant notre référence la plus connue, et les pays européens les plus impliqués dans l’utilisation des recommandations de manière progressivement officielles : Finlande, Pays-Bas, Norvège, Italie et Grande-Bretagne. [CES 1997 ; PPB, 1999 ; Nefarma, 1999 ; CIPE, 1999 ; ABPI, 1994]

Enfin, il est également intéressant de décrire sur le même modèle, les premiers pays qui ont élaboré leurs recommandations : l’Australie et le Canada, ainsi que les Etats-Unis, marché essentiel pour les laboratoires pharmaceutiques. [PBAC, 1995 ; CCOHTA, 1997 ; PhRMA, 1995 ; H&M, 1996 ; LDI, 1995]

En fonction des objectifs de leur mise en place, les recommandations diffèrent : chacun des textes est élaboré afin de répondre au mieux aux besoins des décideurs locaux.

Les recommandations françaises, présentées au début de ce tableau comme « référentiel » connu, constituent des principes méthodologiques complets permettant de garantir un niveau de qualité aux évaluations conduites en les respectant. Les techniques sont détaillées avec leurs forces et leurs faiblesses, sans véritablement conclure sur l’utilisation « imposée » d’une méthode.

Ce type de document s’oppose aux textes australiens ou néerlandais, qui préconisent le suivi de telle ou telle technique, condition préalable à toute acceptation de dossier soumis au niveau des autorités de santé concernées.

Les recommandations européennes décrites ici sont celles des pays les plus impliqués dans ce domaine. Leurs approches sont spécifiques de leur système de santé et des législations autour du médicament. Les finlandaises en particulier, ont l’avantage de permettre l’utilisation d’études étrangères à adapter aux particularités de ce pays. Ce principe est essentiel à considérer pour des pays qui ne constituent qu’une faible part du marché pharmaceutique : établir des exigences nationales trop strictes reviendrait à prendre le risque que de nombreux industriels se désintéressent de ces marchés.

Les recommandations britanniques détaillées dans cette grille sont les dernières en date, élaborées par l’industrie pharmaceutique (ABPI) et le Département de la Santé (DoH). D’après le Dr Clive Pritchard (Office of Health Economics), elles seront prochainement remplacées par celles élaborées conjointement avec le NICE.

La recherche d’une standardisation internationale des recommandations pharmacoéconomiques, même si elle est souvent évoquée, reste encore très incertaine. [TODD, 1997]

Ce point sera discuté dans le dernier chapitre de la thèse. (Perspectives d’avenir)

II- Impact des recommandations et perspectives d’avenir

A– Premier bilan

1- En Australie

1.1- Evolution des recommandations

L’Australie est l’un des rares pays, où un bilan peut être réalisé dans la mesure où le recul est suffisant depuis la réglementation entrée en vigueur début 1993. [HENRY, 1992 ; DRUMMOND, 1992]

Très rapidement, les industriels ont perçu négativement les conséquences de cette réglementation en termes de coûts supplémentaires de développement, de prix plus bas des médicaments et d’augmentation des délais de mise sur le marché. Ceci d’autant plus qu’en Australie, l’industrie pharmaceutique, en raison de sa faible taille, exerce peu d’influence[25] sur le gouvernement et les mesures qu’il met en place. [GORHAM, 1995]

Ainsi, les industriels australiens ont exprimé leur point de vue face à la mise en place d’une exigence supplémentaire :

Enquête auprès des industriels australiens

L’association des industriels de la Pharmacie, l’APMA (Australian Pharmaceutical Manufacturers Association), a réalisé une étude durant l’année 1994, afin de mettre en évidence l’opinion des fabricants sur la mise en place des recommandations. [GORHAM, 1995] Le taux de réponse était de 57% parmi les industries représentant 80% des ventes dans ce pays. Les opinions recueillies sont résumées ici :

· Plus de 70% des répondeurs trouvent les recommandations claires, mais la même proportion pense que les attentes du PBAC[26] ne sont pas réalistes,

· Les industriels, pour les 4/5 d’entre eux, considèrent que les données cliniques requises sont de plus en plus coûteuses,

· Ils pensent presque unanimement que le Département Fédéral de la Santé n’a pas fourni aux industriels les renseignements et la formation nécessaires à la mise en application de ces recommandations,

· Pour la majorité, ils estiment que leurs évaluations ne sont pas lues et comprises de manière correcte par les évaluateurs ou les membres du PBAC,

· Ils ne savent pas comment sont évaluées leurs applications, et n’ont pas accès aux raisons exactes des refus de dossiers,

· 85% des répondeurs demandent plus de détails sur les rapports du PBAC, estimant également que les procédures d’évaluation du PBAC ne permettent pas la mise en évidence des déficiences dans les dossiers soumis,

· Le choix du traitement comparateur[27] reste un problème pour de nombreux fabricants.

Les demandes manquent souvent de qualité : ceci est dû à la pauvreté des données disponibles, au manque d’expérience en pharmacoéconomie, aux malentendus entre les attentes officielles et les difficultés de recruter des économistes de santé ayant des connaissances sur le médicament.

Ce bilan assez amer, traduit bien le mécontentement et les attentes des industriels en ce domaine. L’initiative australienne constitue un exemple d’utilisation de l’évaluation pharmacoéconomique comme pré requis au remboursement, qui doit être reconsidéré avant d’être introduit dans d’autres pays. [ARISTIDES et MITCHELL, 1994]

Conséquence : Révisions des recommandations

A la demande de l’industrie pharmaceutique (APMA), les recommandations ont ainsi été revues en 1995. [KEMP et WLODARCZYK, 1994 ; GORHAM, 1995 ; PPR, 1999c]

Les changements réalisés par rapport aux recommandations initiales ont principalement concerné le choix du traitement comparateur et la preuve nécessaire de l’efficacité clinique basée sur des essais rigoureux.

Ä L’industrie pharmaceutique s’étonne de telles évolutions, qui semblent contraires aux tendances des économistes de santé, qui préfèrent baser toute évaluation économique sur des données d’efficacité obtenues en situation réelle, plutôt que dans des conditions contraintes par des protocoles. Ces pré requis plus rigoureux rendent encore plus long et plus coûteux les phases de développement d’un nouveau produit.

Ä Des limites au suivi de ces recommandations semblent évidentes :

Comment être sûr que le comparateur reste le même entre la réalisation des essais et la soumission du dossier ? Les données économiques fournies par les « piggy-backs »[28] sur des essais cliniques sont-elles de précision suffisante pour répondre aux exigences ? L’intégration de données issues d’opinions d’experts ou de modèles est déconseillée. Le niveau d’exigence de cette nouvelle version des recommandations est augmenté, nécessitant un recueil de données encore plus important et coûteux.

Depuis juillet 1995, les industriels ont un accès (de manière informelle) et un droit de réponse aux avis de la section d’évaluation du Département Fédéral, avant présentation des dossiers au comité d’experts dépendant du PBAC, les rapports ont ainsi pu être améliorés. L’importance des recommandations pour permettre des choix meilleurs, certes imparfaits, dans les décisions de remboursement des médicaments est désormais acceptée par les industriels, qui restent cependant toujours sceptiques sur le fait de considérer les analyses économiques, avec un degré de rigueur aussi strict que pour les autres domaines de l’évaluation en santé. [GORHAM, 1995]

La nomination d’un comité d’experts indépendants permet une meilleure acceptation des exigences gouvernementales par les industriels : cette initiative australienne doit servir d’exemple pour les autres pays dans de telles situations. [ARISTIDES et MITCHELL, 1994]

1.2- Bilan chiffré de l’application des recommandations

Au mois de mars 1996, quelques chiffres ont été rendus publics concernant le nombre et le type des études soumises au PBAC, ainsi que les effets en terme de décision prise par les autorités : produit recommandé ou non, avec le niveau de prix obtenu. [DRUMMOND, 1998b]

Ces résultats sont donnés dans les tableaux suivants.

Tableau 5 - Types d’analyses soumises au PBAC

	CMA	CEA	CUA	CBA	PseudoCEA
%	33	37	2	0	28

Tableau 6 - Décisions initialement prises (par le PBAC), par type d’évaluation

Décision (%)	CMA	CEA	CUA	PseudoCEA	Total
Produit recommandé au prix demandé	51	29	100	28	38
Produit recommandé à un prix discuté	1	3	0	7	3
Produit recommandé à un prix inférieur	30	23	0	35	28
Décision en suspens	0	16	0	7	8
Refus	18	29	0	23	23

Tableau 7 - Nombre et type de soumissions, par année

	1991	1992	1993	1994	1995
1^ère demande sans analyse PE*	21	14	1	0	0
1^ère demande avec analyse PE*	10	25	38	67	47
Renouvellements	0	8	19	20	37
Total	31	47	58	87	84

* : PE signifie ‘pharmacoéconomique’

Ä Les industriels respectent le contenu des recommandations, en ne présentant que des études de type CEA ou CUA, comme cela est recommandé. Cependant les analyses présentées ne sont pas toujours de qualité reconnue par les autorités : 28% sont qualifiées de « pseudo CEA »[29].

Un effort pour améliorer les méthodologies d’études semble nécessaire. Les études CMA correspondent aux cas où l’efficacité des traitements comparés est équivalente : aucun supplément de prix ne peut alors être demandé par l’industriel. [PBAC, 1995]

Ä On constate que les analyses CUA sont peu fréquentes compte tenu des difficultés de leur réalisation. Elles aboutissent dans tous les cas à des résultats favorables à l’obtention du prix désiré par l’industriel.

Dans seulement 29 % des cas, les études CEA présentées permettent l’obtention du prix demandé et autant aboutissent à des refus. Les raisons de ces décisions n’étant pas communiquées, il est toutefois difficile d’établir des conclusions. Moindre qualité des études ? Recommandations insuffisamment respectées ? Mauvaise interprétation du PBAC ? Arguments peu favorables obtenus au travers des conclusions d’études?…

Ä Les dossiers refusés représentent 23% de la totalité de ceux qui sont présentés : il apparaît essentiel de favoriser les échanges entre industriels et autorités. Les attentes réglementaires doivent être clarifiées au moyen de comptes-rendus détaillés donnés aux industriels sur le contenu des dossiers qu’ils ont soumis. [KEMP et WLODARCZYK, 1994 ; GORHAM, 1995]

Ä L’évaluation pharmacoéconomique fait partie intégrante de toutes les demandes d’accès au remboursement, depuis 1994, non seulement pour les nouveaux produits, mais également dans le cadre des renouvellements. Entre 1991 et 1992, la soumission d’études pharmacoéconomiques était optionnelle, ce qui explique le faible nombre d’analyses présentées.

1.3- Propositions de l’industrie pharmaceutique

Suite aux quelques années de mise en pratique des recommandations officielles, les industriels ayant accepté cette réglementation ont cependant quelques remarques et suggestions sur leur application, qui peuvent servir à d’autres pays dans le cadre de leur développement actuel de telles recommandations. [GORHAM, 1995]

· Concernant l’environnement réglementaire :

La situation australienne nécessite une attention particulière dans l’environnement international : l’utilisation des études pharmacoéconomiques (coût-efficacité en particulier) comme mesure de restriction des coûts, limite l’accès au marché national de certains médicaments innovants développés au niveau international, ceci à cause des contraintes trop lourdes à supporter dans le développement des produits.

L’évaluation coût-efficacité doit constituer un moyen de mieux allouer les ressources disponibles, et refléter autant que possible les préoccupations collectives d’équité et d’accès aux soins.

Le rôle de la pharmacoéconomie va vraisemblablement évoluer avec la tendance actuelle vers le raisonnement à plus long terme ou l’approche plus globale en terme de prise en charge de pathologies (« disease management »).

· Concernant la mise en application pratique des recommandations et la méthodologie des études :

Un accent particulier est mis sur le rôle des recommandations : les industriels sont demandeurs d’une véritable assistance méthodologique, adaptable, évolutive et pratique. Un degré de tolérance de la part des autorités de santé est demandé afin de délimiter l’essentiel, afin d’éviter l’allongement inutile des délais avant l’accès au remboursement et l’obtention d’un prix : en définissant les ressources nécessaires pour les objectifs de santé visés, en établissant des mesures de résultats de santé, en développant des bases de données épidémiologiques appropriées.

Faire appel à des experts externes afin d’assurer la transparence à la fois dans les études conduites et dans leur manière d’être évaluées par les instances gouvernementales : des arbitrages et des avis d’experts pourraient être intégrés, à un niveau public, entre décideurs et évaluateurs.

La perspective sociétale est très importante à adopter, car elle évite tout oubli de coût.

L’expérience des industriels australiens et leurs recommandations pour l’avenir constituent des éléments importants que toute autorité (le PBAC dans le cas de l’Australie) doit prendre en compte de manière positive, comme l’explique P.Gorham[30]. Ceci d’autant plus, que cette expérience australienne, précoce et particulière, peut servir de référence pour l’établissement des recommandations dans les autres pays.

Cependant, cette initiative et les difficultés de mise en pratique qu’elle a engendrées limitent son utilisation par les pays développant des recommandations : cet exemple est à améliorer avant de pouvoir être appliqué ailleurs. [ARISTIDES et MITCHELL, 1994]

En effet, une implantation inappropriée des recommandations (trop autoritaire) limite leur impact positif comme bases de décisions meilleures et n’engendre que des coûts et délais supplémentaires pour l’industrie pharmaceutique. [DRUMMOND, 1992]

2- Au Canada

2.1- Bilan chiffré de l’application des recommandations

La situation canadienne permet elle aussi d’avoir un recul suffisant, depuis la mise en application des recommandations en 1994 par le CCOHTA, organisme responsable de l’évaluation des études pharmacoéconomiques soumises par l’industrie pharmaceutique. Cependant, le contexte est différent compte tenu du caractère obligatoire ou fortement recommandé de leur prise en considération par les provinces.

Une étude a été conduite entre janvier 1995 et décembre 1996 parmi l’ensemble des études soumises au CCOHTA, afin de connaître dans quelle mesure les recommandations sont respectées.

Durant ces deux années, un total de douze études ont été évaluées par le CCOHTA. [BALADI et al., 1998]

· Toutes étaient sponsorisées par l’industrie pharmaceutique, ce qui peut expliquer certaines des divergences trouvées avec les recommandations des recommandations.

· L’ensemble de ces études ont été soumises dans le cadre réglementaire officiel, comme aides aux décisions des autorités de santé, ce qui implique que des contraintes à la fois de coût et de temps ont dû être supportées : la majorité d’entre elles sont de type rétrospectif, méthode permettant l’obtention de résultats rapides (en 4 à 6 mois), à moindre coût.

· En fonction des études, les recommandations ont plus ou moins été suivies, si l’on considère les sept points méthodologiques les plus importants que sont :

technique d’analyse, traitement comparateur, perspective, mesures des résultats de santé, mesures des coûts, sources des données de coûts et analyse de sensibilité.

Les points sur lesquels les recommandations n’ont, dans l’ensemble, pas été respectées sont la technique d’analyse, les mesures de résultats de santé et la perspective d’étude.

ð Les techniques d’analyses effectuées étaient les suivantes[31] :

Tableau 8 – Types d’analyses soumises au CCOHTA

Coût de pathologie

CMA

CEA

CUA

CBA

Ä La majorité des études étaient de type CEA, utilisant des modèles de décision pour neuf d’entre elles, alors que les analyses recommandées par les recommandations sont les CUA ou les CBA. Ceci s’explique par le fait que les analyses CEA sont plus accessibles en situation de temps et de budget limités. Des mesures d’utilité, en situation prospective dans la population générale s’avèrent assez difficiles à réaliser.

ð Les mesures d’efficacité utilisées étaient spécifiques de la pathologie, ce qui ne permet pas les comparaisons des ratios entre eux : les recommandations prévoient l’utilisation de mesures génériques (comme les QALYs ou les années de vie sauvées).

ð La perspective adoptée dans dix des études était celle du Ministère de la Santé alors que c’est le point de vue de la société qu’il est recommandé de prendre. Ceci est lié au fait que ces études, sponsorisées par l’industrie pharmaceutique, avaient pour objectif de convaincre le gouvernement dans ses choix de remboursement : elles étaient donc adaptées à leurs premiers interlocuteurs, ceci d’autant plus que la considération de l’impact de traitement considéré sur la société entière est difficile à évaluer dans le temps limité imparti.

Les autres items ont été globalement respectés, mise à part la collecte des données d’efficacité : les difficultés pratiques d’accès à l’efficacité réelle ont été contournées par la combinaison de résultats d’essais cliniques avec d’autres sources d’informations complémentaires.

Au travers de cette étude, il apparaît que les recommandations canadiennes, dans leur définition du standard minimum à respecter, permettent l’obtention d’études pharmacoéconomiques complètes et transparentes, qui sont adaptées à la fois à leurs auteurs et à leurs utilisateurs. En effet, leur degré de souplesse, autorisant une certaine liberté de choix méthodologiques, permet :

- aux industriels, de réaliser des études en situations de contraintes de temps et de coût,

- à leurs interlocuteurs (autorités de santé) de disposer d’études répondant spécifiquement à leurs besoins, en termes d’impact sur les dépenses de santé.

2.2- Les recommandations canadiennes : un modèle pour les autres pays ?

Comme précédemment évoqué, ces recommandations constituent un modèle : d’une part, sur la manière dont elles ont été développées, et d'autre part, sur leur contenu en lui-même. [SCHUBERT, 1996]

En effet, leur élaboration par étapes, intégrant des équipes interdisciplinaires dans la réflexion, a permis d’aboutir à un document final accepté par tous les acteurs impliqués dans l’évaluation économique relative au domaine de la santé.

Le contenu des lignes directrices laisse une certaine souplesse à leurs utilisateurs, ce qui rend possible leur suivi, sans inhiber la créativité et les possibles développements de méthodes d’analyses pharmacoéconomiques.

Ces caractéristiques font que les recommandations du Canada sont souvent utilisées comme référence par les autres pays développant leurs propres recommandations.

D’après une étude (publiée en 1998) conduite auprès de responsables d’autorités réglementaires gouvernementales, 60% des sondés considèrent que l’exemple canadien doit être utilisé comme modèle par les autres pays : car ces recommandations répondent bien aux besoins à la fois des industriels et des autorités de santé. Par contre, 90% pensent que la situation australienne ne doit pas être suivie : les recommandations sont trop strictes.

La Grande-Bretagne ou les Pays-Bas sont des exemples de pays où les recommandations nationales sont basées sur le modèle canadien. [ANONYMOUS, 1998b]

Cette tendance à suivre le Canada est favorable à l’industrie pharmaceutique, qui dans un contexte réglementaire, continue toutefois d’avoir un certain degré de liberté dans la réalisation même de ses études pharmacoéconomiques : ceci limite les charges supplémentaires excessives dans les phases de développement de nouveaux médicaments.

3- Aux États-Unis

3.1- Les exigences de la FDA

A la différence des deux pays précédemment cités, la pharmacoéconomie a une application officielle différente dans le contexte américain : les recommandations de la FDA s’inscrivent dans l’obligation légale de cette agence de protéger la société des conséquences néfastes que pourraient avoir des outils promotionnels mensongers dans le domaine du médicament. C’est dans le cadre de cette responsabilité de santé publique, que les recommandations énoncées sont très strictes. [LANGLEY, 1997 ; NEUMANN et al., 1996]

Mais ceci a des effets pervers : la recherche d’informations aussi précises que demandées a un coût.

- Le gouvernement, pour sa part, paie des coûts administratifs de mise en application de la réglementation,

- Les industriels, eux, doivent payer d’une part des coûts directs, de strict respect de la loi, et d’autre part, des coûts indirects liés à l’environnement de plus en plus réglementé, difficile en matière d’affaires : des délais allongés, des taxes supplémentaires…

Ainsi, l’obtention des données « coût-efficacité » recommandées devenant trop coûteuse, l’industrie pharmaceutique risque de ne plus produire cette information, qui, dans le contexte américain est directement destinée aux consommateurs. [NEUMANN et al., 1996]

La société américaine doit désormais trouver un compromis entre des exigences coûteuses, aussi fortes que celles requises pour l’obtention des preuves de sécurité et de qualité des médicaments, et une régulation moins stricte mais d’application plus large.

Alan Holmer, président de l’association industrielle PhRMA, estime que « la FDA n’avait pas besoin de mettre en place une telle législation sur l’information économique relative à la santé, surtout avec l’interprétation si restrictive qui est faite des standards pertinents et rigoureux requis ». [SCHULTZ, 1998]

Les données pharmacoéconomiques représentant d’importantes aides à la décision, il est primordial pour la FDA, de reconsidérer ses recommandations en instaurant plus de souplesse et en déterminant le niveau raisonnable de régulation pour permettre leur application.

3.2- Résultats d’enquêtes

En 1994, une moyenne de 24 études pharmacoéconomiques étaient conduites, par industrie pharmaceutique, tandis que six ans plus tôt, on en comptait à peine deux.

Le contexte américain des MCO est très favorable et demandeur de telles études afin d’avoir des arguments à fournir dans les négociations de prix des médicaments lors de leur inscription sur les formulaires. Actuellement l’industrie pharmaceutique est de plus en plus tenue de démontrer la valeur ajoutée que ses produits apportent, en terme de prix et de qualité, et ce au moyen d’arguments pharmacoéconomiques. [NEUMANN et al., 1996]

Cependant, les industriels trouvent les recommandations de la FDA inadaptées aux attentes et besoins des décideurs des MCO. Ces derniers estiment pour leur part, qu’il est difficile de prendre une décision affectant l’utilisation d’un produit en situation réelle de traitement, sur la base de situations artificielles. [SCRIP, 1995a]

D’après une étude marketing menée en 1995 auprès de plus de 40 MCO, la majorité des responsables questionnés estiment être capables de juger la validité des études proposées par les industriels et de déceler les éventuels biais : la régulation telle qu’elle est faite par la FDA ne les satisfait pas, ils préféreraient des recommandations générales. [SCRIP, 1995a] Les décideurs des MCO sont demandeurs d’évaluations plus souples conduites en partenariat avec l’industrie pharmaceutique. Seuls les pharmaciens des MCO (140 dans l’American Society of Health System Pharmacists) approuvent les exigences requises par la FDA, appréciant la rigueur des données aussi bien cliniques que pharmacoéconomiques.

Le Dr A.Hillman, directeur du Leonard Davis Institute (LDI), demande à la FDA de mettre en place un panel d’experts conseillers chargés de vérifier la conformité des études pharmacoéconomiques aux recommandations généralement acceptées par les économistes de santé : du même type que celles publiées par le LDI. [SCRIP, 1995a]

Les recommandations de la FDA concernent les évaluations pharmacoéconomiques destinées aux comités des MCO, décideurs en matière d’inscription ou non d’un médicament sur leur formulaire. Mais d’après les conclusions du congrès ISPOR[32] de mai 1999, la plupart des études soumises ne sont pas destinées à ces comités. [PS, 1999]

Les industriels ne font-ils pas d’études, ou bien choisissent-ils (en accord avec les comités) de ne pas les soumettre à la FDA ?

La division chargée du contrôle de l’information économique (DDMAC[33]) a désormais plus d’expérience sur l’évaluation économique destinée à d’autres audiences telles que les journaux médicaux ou les consommateurs de manière directe.

Les recommandations de la FDA vont certainement être revues afin d’intégrer ce changement et d’être plus adaptées aux attentes des comités des MCOs.

3.3- Recommandations de la FDA inadaptées ou pharmacoéconomie inutile ?

Le rôle de la pharmacoéconomie au sein des organisations de « disease management », comme les MCO est primordial. Elle permet :

- d’évaluer et d’identifier les interventions de santé « coût-efficaces » dans le traitement d’une pathologie donnée,

- d’obtenir des informations utiles à l’élaboration de formulaires de décision,

- de développer des recommandations de pratique clinique. [CHANG et NASH, 1998]

Résultats d’étude encourageants

En 1998, le Zitter Group a mené une enquête auprès de décideurs (135 MCO, des prestataires de soins et Medicaid), sur l’utilité de la pharmacoéconomie au sein de leur activité. Tous les répondeurs étaient les responsables impliqués dans ce domaine de l’évaluation, premiers auditeurs des études. [TODD, 1998]

Différents items ont été abordés dans cette étude (déjà conduite en 1994-95) :

· Niveau de satisfaction : 30% de ‘très satisfaits’ et 48% de ‘satisfaits’,

6% de ‘insatisfaits’ et 9% de ‘très insatisfaits’.

Les directeurs pharmaceutiques, principaux décideurs concernés, trouvent l’information fournie par les industriels de nettement meilleure qualité que quelques années auparavant.

· Des doutes sont émis sur la recherche conduite en externe, c’est-à-dire hors MCO :

- recherche biaisée,

- manque d’études (CEA) comparatives entre deux traitements (le comparateur est souvent un placebo, alors que les MCO prennent leurs décisions sur des pratiques réelles),

- existence de conflits d’intérêt : une même étude peut mettre en évidence différents bénéfices, selon qui l’utilise.

Ä 53% des MCOs conduisent leurs propres études (avec un savoir-faire jugé moyen). Les études réalisées en externe n’ont réellement d’impact sur les décisions de planification que dans 37% des cas : l’évaluation en interne est plus pertinente.

· L’utilisation de la pharmacoéconomie par les MCO se fait avec des objectifs différents en fonction du lieu de réalisation de l’étude : au sein de la MCO ou non (en interne ou en externe).

Les utilisations diffèrent en fonction de la provenance de l’étude :

Les études externes reposant sur des critères de validité élevés (essais cliniques contrôlés randomisés) sont surtout utilisés par les comités responsables des inscriptions de médicaments aux formulaires.

Le choix de programmes, d’impact plus global sur l’organisation, est fait sur la base d’évaluations réalisées en interne.

L’utilisation de la pharmacoéconomie comme outil marketing reste très limitée.

· Des critères de recherche sont à respecter : les décideurs sont toujours demandeurs d’études de rigueur scientifique sûre, non biaisées, dont le type est clairement présenté, conduites par des chercheurs indépendants et réputés.

ÄLa tendance actuelle des industriels à développer l’économie de santé en interne ne va pas augmenter leur crédibilité auprès des MCO.

ÄLa publication des études est un critère essentiel pour accroître leur crédibilité.

Ces recueils d’opinion constituent des recommandations et des réalités auxquelles les industriels doivent s’adapter dans le contexte américain.

L’intérêt certain que les MCO ont dans la pharmacoéconomie comme aide à la décision est prouvé par la mise en place progressive de leurs propres recommandations en la matière (celles de Blue Cross Blue Shield -Colorado, Nevada- sont obligatoires depuis janvier 1999) :

il est donc nécessaire d’instaurer un partenariat avec ces acteurs importants du système de santé américain pour une considération plus positive des informations fournies par l’industrie pharmaceutique. [Finnish PIB, 1999 ; CHANG et NASH, 1998 ; TODD, 1998]

Les attentes de ces décideurs sont de plus en plus spécifiques, surtout en termes d’informations applicables à leurs préoccupations (adaptées aux pratiques cliniques réelles, comparaisons de traitement pertinentes), ce qui explique qu’un nombre croissant de MCO conduisent leurs propres études. Ils sont demandeurs d’informations pharmacoéconomiques, pouvant être communiquées aux médecins de l’organisation.

Ils recherchent également une assistance pour l’évaluation, la conception et la conduite des recherches relatives aux conséquences sur la santé (ils ont en effet, des difficultés à véritablement interpréter les différences entre les méthodologies classiques d’évaluation).

Ils sont très intéressés par des modèles informatiques d’aide à la décision, de qualité reconnue, basés sur des hypothèses transparentes. [CHANG et NASH, 1998 ; TODD, 1998]

Comme le souligne le Pr P.Langley[34], « si les industriels n’aident pas les MCO en leur fournissant l’information demandée, leurs médicaments ne seront pas inscrits sur les formulaires (…) ». [TODD, 1999a]

L’industrie pharmaceutique doit réellement s’adapter aux recommandations des MCO, pour être en mesure de leur fournir des éléments utilisés comme bases de leurs décisions. L’approche pharmacoéconomique traditionnelle est à reconsidérer pour s’appliquer spécifiquement sur l’organisation en elle-même et permettre aux responsables d’évaluer les conséquences de leurs choix.

B- Quels Changements ?

1- Le respect des recommandations par les industriels

Comme l’expliquait JM.Cossery[35] lors d’une réunion de travail[36] en 1995, la question du respect des recommandations pharmacoéconomiques par les responsables de l’industrie pharmaceutique peut se considérer comme un processus en trois étapes :

la compréhension, le suivi et l’anticipation des recommandations.

1.1- La compréhension

Face à l’émergence progressive des recommandations dans la plupart des pays, les industriels doivent continuellement analyser et comparer les différentes recommandations entre elles afin de trouver un dénominateur commun acceptable. Ce challenge est difficile dans la mesure où chacune à sa propre spécificité en matière de perspective, d’approche méthodologique et de mesures des résultats.

Dans ce contexte, la réalisation d’études internationales apparaît très difficile.

L’interprétation des recommandations en collaboration avec les experts et les autorités de santé qui en sont à l’origine est un point essentiel pour un industriel afin d’orienter de manière plus adaptée, la conduite de ses études. Pour permettre le suivi de leurs recommandations, les auteurs doivent laisser une certaine souplesse d’interprétation aux industriels.

1.2- Le suivi

Les recommandations existantes s’appliquent à des niveaux nationaux, ce qui rend difficile la conception d’études internationales (comme les essais cliniques de phase III avec plusieurs centres sélectionnés dans différents pays), comme le souligne JM.Cossery. Une prise de conscience de la part des autorités devient nécessaire : un industriel ne peut se permettre de réaliser des études spécifiques de chaque marché ciblé et ainsi respecter chaque recommandation. De plus, les études requises, à conduire en situation réelle, sont coûteuses.

La solution en réponse à ces problèmes serait de modéliser l’impact de l’utilisation du traitement considéré dans l’étude, sur des situations locales à partir de résultats d’évaluations conduites au niveau international (en mettant en évidence les limites de l’utilisation de telles techniques).

Une autre question se pose : Quelles recommandations suivre ?

Une solution est d’adopter les principes de base requis pour toute étude (design, méthodologie, hypothèses justifiées, analyse de sensibilité, rapport d’étude transparent), qui semblent convenir à la majorité des situations.

La multiplication actuelle des standards, parfois en contradiction entre eux, risque de limiter l’innovation et la conduite des évaluations pharmacoéconomiques.

1.3- L’anticipation

Le nombre de recommandations augmentant rapidement, sans véritable cohérence internationale pour l’instant, les industriels doivent ajuster leurs ressources et leur personnel à ces évolutions : anticiper est une nécessité pour être en mesure de respecter les standards requis.

Actuellement, les autorités font preuve de souplesse et de flexibilité dans l’application des recommandations, ce qui permet de faciliter leur suivi par les industriels. Dans ce contexte, ils n’ont d’ailleurs pas trop de difficulté à fournir des études de bonne qualité.

Mais, pendant combien de temps encore, ce contexte favorable à l’industrie pharmaceutique existera-t-il, avant une application plus stricte des recommandations ? [COSSERY, 1996]

2- L’évaluation pharmacoéconomique : une ‘quatrième exigence’ ?

Un nombre croissant de pays envisagent l’utilisation des recommandations dans un cadre officiel, avant toute décision gouvernementale de remboursement et/ou de fixation de prix pour tout nouveau produit pharmaceutique. Les conséquences potentielles d’une telle ‘exigence’ pourraient se traduire par : [DRUMMOND, 1998b]

- un nombre réduit de produits obtenant le remboursement,

- des prix de médicaments plus bas,

- des indications de traitement restreintes,

- des limitations d’extensions d’indications et de nouvelles formulations,

- un nombre limité de lancements de nouveaux produits.

Ceci est le cas de la situation australienne :

[KEMP et WLODARCZYK, 1994 ; GORHAM, 1995 ; GROBLER et al., 1996]

Certains laboratoires pharmaceutiques hésitent à entrer sur le marché australien, face aux exigences trop importantes pour l’accès au remboursement et l’obtention d’un prix. Comme l’affirment les industriels australiens, de telles exigences vont sérieusement limiter le nombre d’inscriptions de nombreuses spécialités innovantes sur le formulaire national de produits remboursés.

La mise en application des recommandations dans un cadre trop strict entraînent certains problèmes pratiques :

- Sur un plan réglementaire :

Les autorités de santé doivent intégrer les études pharmacoéconomiques qu’elles requièrent dans leur processus réglementaire (enregistrement, remboursement, prix) : définir à quel moment ces évaluations doivent être soumises, qui les juge et de quelle manière.

Il est important que les industriels puissent fournir leurs résultats d’études au moment voulu, ce qui implique que leur réalisation ait lieu assez tôt dans le développement des produits pour limiter les coûts liés aux délais.

Afin d’écourter la démarche de fixation de prix, les autorités décisionnelles australiennes, permettent la consultation précoce des dossiers pour en juger la validité avant toute soumission réglementaire.

- Sur la disponibilité des sources d’informations :

L’obtention d’études pharmacoéconomiques respectant les standards requis ne peuvent se baser sur les seules données cliniques disponibles car les essais publiés ne correspondent pas forcément au pays de l’étude. Une réflexion sur un probable changement dans la conduite les essais cliniques est nécessaire car l’obtention des données demandées allonge les coûts et les délais d’arrivée sur le marché. [DRUMMOND, 1994b]

La conception des études par les industriels doit considérer la nécessité d’accéder à des données locales sur les populations (au moyen d’études prospectives) et de s’adapter aux particularités des marchés (groupes de patients, médicaments disponibles, préférences cliniques, prix des médicaments).

Les industriels demandent la mise à disposition d’informations adéquates : [KEMP et WLODARCZYK, 1994]

ž concernant les données cliniques : amélioration de la précision des données existantes, mise en place de bases de données (épidémiologiques en particulier),

ž concernant les données de coûts : besoin d’informations régulièrement actualisées, mise à disposition de manuels de prix standards pour les services cliniques (c’est le cas en Australie et au Canada), acceptation de méthodes alternatives de calcul des coûts car il subsiste des difficultés, notamment à l’hôpital, où la classification des coûts par groupe homogène de malades (ou DRG Diagnosis Related Group) n’est pas suffisamment précise.

- Sur l’utilisation des évaluations économiques :

Clarifier la manière dont les résultats des études pharmacoéconomiques sont intégrés dans les fixations de prix, afin que l’industriel, informé, puisse s’adapter aux exigences.

Dans plusieurs pays européens, la présentation d’un rapport pharmacoéconomique (respectant les recommandations en place) fait désormais partie intégrante des prises de décision des autorités de santé, en matière de fixation de prix et de niveau de remboursement des nouveaux produits, dans un contexte rendu progressivement obligatoire.

Les deux pays « avant-gardistes » en ce domaine sont la Finlande et les Pays-Bas. (Finlande, où les recommandations sont obligatoires pour tout nouveau médicament depuis le 1^er juin 1999 et Pays-Bas, où la réglementation est prévue pour fin 1999 pour tous les médicaments hors du système actuel de classes thérapeutiques : GVS).

En Finlande, comme l’affirme S.Rinta, directeur de l’association de l’industrie pharmaceutique finlandaise (Pharma Industry Finland PIF) : « …Du point de vue de l’industrie pharmaceutique, ceci est une pression supplémentaire pour augmenter les justifications des décisions de prix ». En effet, depuis que les rapports pharmacoéconomiques sont demandés (une période transitoire avait eu lieu), plusieurs études ont été rejetées pour différentes raisons : modèle insuffisamment adapté à la situation finlandaise, traitement comparateur non justifié, résultats non favorables à l’obtention d’un prix remboursé…

Les industriels ont souvent l’impression que l’évaluation de leurs dossiers n’est pas réalisée dans des conditions satisfaisantes (trop rapide, en particulier). [PPR, 1999e ; SCRIP ,1999e]

Aux Pays-Bas, l’association industrielle Nefarma, estime que l’utilisation de ces recommandations comme un instrument politique est prématurée, d’autant que de telles considérations économiques devraient être étendues à d’autres domaines que celui du médicament uniquement. L’industrie pharmaceutique propose un statut de « remboursement temporaire » plutôt qu’une ‘quatrième exigence’, afin de limiter les délais de mise sur le marché liés au processus décisionnel. [PPR, 1998 ; PPR, 1998c&1999c]

La difficulté se situe également dans le fait que chaque pays ne représente qu’une partie des ventes pharmaceutiques européennes, souvent trop faible pour que des compagnies internationales investissent dans des efforts supplémentaires et coûteux de réalisation d’études économiques spécifiques à chaque autorité nationale. Il est difficile pour un industriel de réaliser une étude pharmacoéconomique pour divers interlocuteurs : différences entre les pays, entre les recommandations, entre les instances décisionnelles demandeuses. [ALBAN et al., 1997 ; PPR, 1998c]

Par ailleurs, les démarches de l’Australie et des pays européens, apparaissent surprenantes dans la mesure où les décisions de remboursement et les négociations de prix se font par deux comités séparés. [DRUMMOND, 1992 ; DRUMMOND et al., 1993]

A qui, alors, adresser les études pharmacoéconomiques requises, puisqu’elles constituent des supports aux décisions prises par chacune des deux instances décisionnelles ?

L’industrie pharmaceutique se trouve confrontée à des problèmes d’identification des interlocuteurs potentiels de ses études, comment alors pouvoir répondre de manière adaptée à leurs attentes ?

Cependant, le caractère formel des recommandations pharmacoéconomiques n’a pas que des inconvénients pour l’industrie pharmaceutique. [DRUMMOND, 1994b]

En effet, elles peuvent permettre d’accéder à plus de transparence dans les prises de décision des autorités de santé, actuellement assez subjectives. Il existe là une volonté claire de changement liée au caractère strict des critères requis.

Elles permettent davantage de débats entre acteurs concernés par l’évaluation pharmacoéconomique afin d’aboutir à des points de consensus, facilitant la réalisation des études pour les laboratoires pharmaceutiques.

Les instances gouvernementales ont nécessairement besoin de s’entourer de personnel compétent, apte à juger les études soumises par l’industrie. Leur actuelle difficulté à juger les informations qui leur sont fournies, par manque de formation et d’expertise tend à disparaître.

Il est nécessaire que les recommandations mises en place puissent être interprétées de manière souple par les industriels pour que la réalisation d’études pharmacoéconomiques n’engendre pas de coûts excessifs pour le développement de nouveaux médicaments, et puisse répondre de manière adaptée, aux attentes des autorités décideuses.

Les recommandations doivent avoir une approche plus pragmatique permettant de faciliter les processus réglementaires, et d’aboutir à une prise de décision informée et rapide. [DRUMMOND, 1994b ; GROBLER et al., 1996]

C– Les perspectives d’avenir

1- Les tendances de développement

1.1- Quel type de recommandations à l’avenir ?

Comme nous l’avons expliqué en première partie de la thèse, MF.Drummond définit les recommandations en fonction des trois finalités qu’elles peuvent atteindre :

Constituer des exigences officielles, des standards méthodologiques ou éthiques.

Un type particulier de recommandations est-il plus à même de se développer ?

Les auteurs et utilisateurs des recommandations privilégient l’une ou l’autre de ces catégories selon leurs objectifs dans la mise en place de telles recommandations, les trois pouvant être retrouvées. Ce sont les exigences locales qui définissent quel type particulier est le plus à même de se développer afin que les recommandations soient le plus spécifiquement adaptées à leur contexte d’application. [DRUMMOND, 1994a, 1998b]

· Le développement de standards méthodologiques constitue un intérêt commun à tous les acteurs du système de santé, intégrant le caractère évolutif et incertain de la recherche pharmacoéconomique.

· Les exigences officielles prennent, pour leur part, une importance croissante. Elles nécessitent, de la part des autorités décideuses, une définition claire de leurs intentions.

L’évaluation économique ne peut se réduire à une mesure de stricte maîtrise des dépenses de santé, fixant des limites de coûts acceptables (prix et niveaux de remboursement autorisés en fonction des résultats d’étude).

Les recommandations doivent permettre un meilleur accès à la valeur réelle des stratégies thérapeutiques : c’est ainsi que les économistes de santé les considèrent. Par conséquent, elles doivent permettre la prise en compte de toute variation liée à l’environnement (différences d’indications thérapeutiques, différences de groupes de patients…), en ayant un niveau d’exigence limitée.

1.2- Compromis et simplifications méthodologiques

Selon l’importance accordée à chacun des ces trois objectifs, les documents existants recommandent différentes méthodologies.

Étant donné que les évaluations économiques dans le domaine de la santé sont coûteuses, il existe certains freins à leur réalisation, liés aux budgets limités qui leur sont consacrés. Il est donc capital que ces difficultés, à la fois de temps et de coûts, soient considérées au sein des recommandations.

L’idéal à atteindre, tel qu’il est recommandé, doit pouvoir être nuancé afin de permettre l’obtention d’études pharmacoéconomiques de qualité certaine, utilisées comme bases des décisions des autorités. D’après MF.Drummond [1998a], des compromis (même s’ils restent en partie insatisfaisants) peuvent être réalisés, notamment sur quatre points méthodologiques particuliers : les techniques de comparaison, la méthode de mesure des coûts, la durée de suivi et la méthode pour la mesure des résultats de santé (bénéfices).

Ces conseils méthodologiques permettent une adéquation entre l’idéal et le possible : ‘the art of possible’, comme le qualifie MF.Drummond, pour l’obtention d’études pharmacoéconomiques valables sans nécessairement engendrer de dépenses excessives.

D’après une récente étude (1997) sponsorisée par IMS, la perception actuelle des études pharmacoéconomiques, auprès de leurs utilisateurs potentiels (décideurs) aux États-Unis est assez négative : manque de crédibilité dans les études menées par l’industrie pharmaceutique, impression que seuls les résultats positifs sont publiés, considération de la pharmacoéconomie comme outil marketing uniquement, absence de repères dans cet environnement où des recommandations différentes se développent et que les industriels ne semblent pas faire l’effort de respecter. [MINSHALL et al., 1999]

L’acceptation progressive des études de pharmacoéconomie ne peut se faire sans l’établissement des bases de sa crédibilité :

- utilisation de méthodes accessibles à la compréhension de ses utilisateurs :

plus les études sont complexes (comme les CUA), moins elles sont considérées,

- recours à un design d’étude, permettant d’accéder à la situation réelle :

études prospectives plutôt que des modèles,

- communication de toutes les études, ayant des résultats favorables au sponsor ou non, dans des journaux avec comité de lecture.

Compte tenu de l’absence actuelle de consensus entre économistes de santé dans de nombreux domaines méthodologiques, l’établissement de recommandations permettant une souplesse d’interprétation est essentielle, afin :

- d’une part, de rendre les études pharmacoéconomiques accessibles sur un plan financier, les budgets étant limités à la fois pour les industriels et pour les organismes décideurs,

- d’autre part, de considérer les innovations possibles et les divergences d’opinions. [DRUMMOND, 1998a ; TODD, 1999a,1997]

Les standards méthodologiques doivent intégrer une simplification des techniques utilisées, ou tout du moins une explication plus claire des techniques utilisées, afin de permettre à la pharmacoéconomie d’être mieux comprise et abordée avec confiance, et ainsi d’être utilisée comme réel facteur d’aide aux prises de décision (au milieu d’autres arguments considérés), dans un contexte de plus en plus obligatoire. [MARCINIAK, 1995a; DRUMMOND, 1994a]

2- L’harmonisation des recommandations

2.1- Au niveau européen

Les pays d’Europe vivent actuellement une période de transition.

Jusqu’à présent, aucune des recommandations pharmacoéconomiques ne s’appliquait de manière officielle, malgré les politiques communes des systèmes de santé qui privilégient les interventions de santé « coût-efficaces » en incitant (et ainsi en sélectionnant) l’utilisation de traitements susceptibles d’engendrer des économies pour le pays.

La considération de ces principes n’avait pas toujours de portée très directe sur l’utilisation de la pharmacoéconomie en pratique, dans la mesure où d’autres facteurs sont intégrés dans la prise de décision finale (facteurs thérapeutiques et degré d’innovation, notamment). [TODD, 1999a]

De plus en plus de pays européens vont être amenés à faire de l’évaluation économique du médicament, la ‘quatrième exigence’ en matière de mise sur le marché des spécialités pharmaceutiques, comme c’est le cas en Finlande ou aux Pays-Bas, principalement pour les produits dont l’impact économique est important. [PPR, 1998c, 1999c,d&e; SCRIP, 1999e]

Ä L’utilisation croissante des évaluations économiques par les décideurs publics semble donc se situer dans un cadre de fixation des prix (avec des évaluations économiques complètes de meilleure qualité que les données fournies actuellement), et dans les décisions de remboursement, pour lesquelles l’argument pharmacoéconomique était déjà considéré.

Chacune des mesures prises s’inscrit dans un cadre d’application nationale, les différents pays étant plus ou moins impliqués dans le développement de recommandations pharmacoéconomiques officielles.

Dans certains pays européens, un autre aspect est à considérer : l’application des recommandations pharmacoéconomiques dans un cadre de recommandations de traitements[37]. [TODD, 1999a]

En effet, à des échelons locaux, l’utilisation de l’évaluation économique est croissante : dans le cadre d’inscription de médicaments sur des formulaires hospitaliers et/ou pour l’adoption en pratique courante de certains produits par des groupes de praticiens. Dans plusieurs pays comme l’Allemagne, le Danemark, les Pays-Bas, l’Espagne et la Grande Bretagne, les évaluations économiques de type « coût-efficacité » sont d’ores et déjà intégrées à l’élaboration des recommandations de traitements.

Ä Les médecins prescripteurs étant de plus en plus tenus de considérer les critères économiques dans leurs pratiques, ils semblent devenir les interlocuteurs privilégiés des études pharmacoéconomiques. Ces données peuvent leur fournir des informations, qui doivent néanmoins être adaptées à leurs besoins, c’est-à-dire des données globales concernant la survie des patients, leur qualité de vie et les coûts, plutôt que des ratios issus de calculs propres aux économistes de santé.

Ä Les autorités de santé et les industriels ont aujourd’hui la volonté de communiquer aux prescripteurs les évaluations économiques qui sont réalisées : les gouvernements portugais, norvégien et anglais, en particulier, ont déjà investi dans ce domaine.

Ainsi, ils entendent fournir aux médecins, les moyens permettant de contrôler les coûts associés à leurs prescriptions.

Malgré l’utilisation croissante de l’évaluation pharmacoéconomique au sein de l’Union européenne, la mise en place de recommandations harmonisées, à l’inverse de ce qui est instauré au Canada ou en Australie, est complexe. [TODD, 1999a ; DRUMMOND et al.,1993]

Ä Étant donnée la diversité des situations nationales, il s’avère difficile de définir des mesures communes à tous les pays européens pour la réalisation des études économiques : en effet, celles-ci ne peuvent s’adresser à un décideur unique. Les spécificités des systèmes de santé nationaux, liées à leur historique politique et social, font que les réglementations et les pratiques sont différentes d’un pays à l’autre, ceci d’autant plus que chaque situation est constamment sujette à des réformes.

Depuis fin 1996, la DGIII (Direction en charge du médicament au sein de la Commission Européenne) a lancé une réflexion sur la construction du marché unique du médicament.

Plusieurs tables rondes se sont tenues jusqu’à ce jour et prônent libéralisation et concurrence tout en assurant la sauvegarde des systèmes nationaux de Sécurité Sociale.

Ainsi, au début de l’année 1999, le Commissaire européen Martin Bangemann affirmait qu’ « une plus grande convergence des prix est à atteindre non seulement dans le contexte du marché unique mais aussi parce que les états membres s’intéressent de plus en plus aux prix pratiqués dans d’autres pays membres ». [ROUBY, 1999]

Cependant, les objectifs de la politique européenne du médicament sont clairs : l’équilibre institutionnel ne sera pas modifié, ce qui signifie que chaque pays reste décideur en matière de fixation des prix et de politique de remboursement. Quelles que soient les modalités réglementaires des négociations, les prix doivent refléter l’efficacité thérapeutique des produits afin de maximiser les gains de santé obtenus à partir d’un budget limité : c’est là que les évaluations pharmacoéconomiques ont un rôle essentiel à jouer. [BENARD, 1999]

Par ailleurs, Fernand Sauer, directeur de l’Agence européenne du médicament (EMEA), affirmait récemment qu’aucun des états de l’Union européenne n’avait confié de responsabilité quelconque à l’EMEA pour les décisions de remboursement, mais que de telles mesures pourraient être discutées lors de la révision du système européen dans les quatre prochaines années. [IMPACT MED HEBDO, 1999]

Ainsi ces évolutions favorisent une perspective commune en matière de pharmacoéconomie, qui sera cependant assez difficile et longue à mettre en place. Elle deviendra une nécessité à plus ou moins long terme, même si elle semble impossible dans un avenir proche. [TODD, 1997, 1999a]

En attendant une prise de décision commune européenne, il serait envisageable en matière de recommandations pharmacoéconomiques, de mettre en place un document commun à l’ensemble des pays européens que chaque état (autorité décideuse) appliquerait de manière plus ou moins officielle en fonction de ses préoccupations et de ses process réglementaires.

L’élément essentiel est de poursuivre les actuels débats méthodologiques entre experts issus des différents pays, réunis au sein de panels comme HARMET[38] ou EUROMET[39] , permettant de mettre en évidence similarités et divergences entre les recommandations actuelles, et de trouver des points de consensus. Ceci constitue une étape importante vers une harmonisation, à l'échelon européen dans un premier temps, puis mondial ensuite. [ANDERSSON, 1996]

2.2- Au niveau international

La considération d’un standard unique international est le sujet de nombreux forums d’économistes de santé actuellement. Cependant, la réalisation de ce projet semble assez lointaine, d’autant que l’éventuelle existence d’un standard universel n’a pas que des avantages, comme l’expliquait MF.Drummond lors d’un congrès PharmEcon’ en 1997. [TODD, 1997]

Arguments en faveur de recommandations internationales

Une harmonisation internationale aurait de nombreux avantages pour chacun des acteurs concernés par l’évaluation pharmacoéconomique :

· Pour les économistes de santé :

- amélioration des standards méthodologiques grâce à la mise en commun des expertises,

- possibilité de comparer les études entre elles.

· Pour l’industrie pharmaceutique :

- facilités pratiques de suivi d’un seul standard mondial pour la réalisation des études,

- la souplesse de recommandations internationales permettraient de diminuer les dépenses de recherche et développement,

- meilleur respect des recommandations (simplifié).

· Pour les décideurs :

- interprétation meilleure et facilitée des résultats d’études,

- généralisation potentielle des résultats des études.

Possibles inconvénients liés à des recommandations internationales

A l’inverse, certains arguments s’opposent à la mise en place de telles recommandations :

· Pour les économistes de santé :

- un standard unique international n’améliorerait en rien les recommandations existantes,

- le développement méthodologique risquerait d’être freiner par l’existence d’une standardisation mondiale, considérée comme optimale.

· Pour les décideurs :

- pertinence des études probablement inadaptée aux contextes locaux et spécifiques (différents entre les systèmes de santé),

- besoin d’informations supplémentaires et d’études locales pour adapter les perspectives des études aux spécificités des prises de décisions.

Sur un plan pratique

Une harmonisation internationale serait très favorable aux industriels, mais sa réalisation se heurte actuellement à deux types de difficultés :

· Le manque actuel de consensus entre les experts en économie de santé sur plusieurs points méthodologiques : la rédaction d’un document commun s’avère problématique,

· La diversité des utilisateurs des études pharmacoéconomiques comme aides aux prises de décision : un concept unique ne peut répondre à toutes les spécificités respectives.

Réflexions & discussions internationales

L’International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research ISPOR, anciennement APOR (Association for Pharmacoeconomics and Outcomes Research), mise en place depuis 1995, contribue en tant qu’organisation externe à mission mondiale, à implanter des recommandations de standards et d’éthique pour la conduite de l’évaluation pharmacoéconomique. [CHANG et NASH, 1998 ; TILSON et TIERNEY]

L’ISPOR a récemment organisé une conférence multidisciplinaire (61 personnes : chercheurs, praticiens cliniques, décideurs) ayant pour objectifs de communiquer sur les besoins et attentes de consensus sur la méthodologie, l’interprétation et l’utilisation de l’information pharmacoéconomique dans les prises de décision dans le secteur de la santé.

Ainsi, sept ‘Advisory Panels’ ont été discutés et définis, aboutissant à l’élaboration de recommandations. L’identification des points méthodologiques sujets à contentieux a permis de définir des standards à suivre permettant l’acceptation générale de la pharmacoéconomie.

La publication de cette conférence et les activités futures envisagées, s’inscrivent dans la mise en place d’une politique générale de collaboration : l’ISPOR travaille notamment avec l’industrie pharmaceutique américaine (PhRMA) et des organismes de santé américains. [ISPOR, 1998]

L’objectif actuel est de multiplier les discussions et les partenariats, afin d’établir des standards aboutissant à une meilleure compréhension des études par les décideurs. L’importance de la communication et de la coopération internationale, afin de bénéficier de l’expérience acquise, permet de constamment améliorer et d’impliquer tous les acteurs (économistes de santé, industriels et autorités de santé) dans l’établissement des recommandations pharmacoéconomiques. [MINSHALL et al., 1999 ; TILSON et TIERNEY]

A cause des besoins spécifiques liés à leur environnement, les recommandations présentent des points communs et des différences qui rendent difficile une harmonisation internationale prochaine, d’autant que compte tenu de l’existence des nombreux débats mondiaux multidisciplinaires, elle n’est pas envisagée comme une priorité.

En appliquant les grands principes traditionnels de l’évaluation pharmacoéconomique tout en sachant s’adapter aux spécificités des situations nationales, l’industrie pharmaceutique, assure ainsi sa crédibilité auprès de ses interlocuteurs (les décideurs). Ceci d’autant plus que le respect des recommandations est rendu plus accessible par le fait que la majorité d’entre elles sont en accord sur les principaux aspects méthodologiques. [DRUMMOND, 1998b]

Bibliographie

A toutes ces publications, s’ajoutent la lecture d’articles de presse récents (Scrip, PharmacoEconomics & Outcomes News…), et la prise de contacts avec de nombreux responsables nationaux, par le biais d’Internet.

En particulier, un contact avec Dr Clive Pritchard de l’Office of Health Economics (OHE) à Londres, chargé de collecter les recommandations européennes, a permis la mise en commun des informations recueillies et l’obtention de documents officiels.

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Portugal

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[3] Directeur du Centre for Health Economics, Université d’York, en Angleterre.

[4] Glaxo-Wellcome, Kirkland, Québec, Canada

[5] Université de Mc Master, Hamilton, Ontario, Canada

[6] CCOHTA : Canadian Coordinating Office of Health Technology Assessment, organisme responsable de l’évaluation des études pharmacoéconomiques soumises par l’industrie pharmaceutique.

[7] PhRMA : Pharmaceutical Research and Manufacturers of America

[8] MMWR : Morbidity and Mortality Weekly Report : périodique publié par le CDC.

[9] Article basé sur l’intervention de MF.Drummond, lors de la conférence européenne de l’ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research), en Décembre 1998 (Cologne, Allemagne).

[10] PPB : Pharmaceutical Pricing Board, autorité responsable de l’obtention du remboursement et du prix associé, des nouveaux médicaments.

[11] Actualiser consiste à prendre en compte la préférence des individus pour le présent (chacun préfère un gain immédiat plutôt qu’un gain se produisant dans 20 ans !). Ainsi, les coûts futurs sont convertis dans leur «valeur actuelle » par le taux d’actualisation. Ce concept est consensuel entre les économistes de santé, mais des discussions subsistent : actualiser quoi ? (coûts et/ou bénéfices) et à quel taux ?

[12] L’analyse de sensibilité est conduite afin de tester l’impact des variations des critères incertains ou estimés sur les résultats de l’étude.

[13] Le coût d’opportunité d’un bien est la valeur du sacrifice consenti dans un autre domaine pour financer ce bien.

[14] Les coûts indirects valorisent les pertes de productivité au niveau macro-économique (pour le patient et son entourage).

[15] La qualité de vie lié à l’état de santé du patient est complémentaire de l’efficacité, principalement dans les pathologies chroniques (comme les hépatites, l’anxiété, le diabète…). Elle se mesure par des échelles psychométriques : questionnaires remplis par le patient lui-même.

[16] Ceci correspond à l’utilité accordée à différents états de santé : les patients établissent leurs préférences face à la possibilité d’être dans tel ou tel état de santé. Ces jugements de valeur sont portés au moyen de plusieurs méthodes (toujours en cours d’améliorations) : échelles visuelles analogiques, loteries, marchandage-temps.

[17] QALYs : Quality Adjusted Life Years, signifie Années de Vie Ajustées par la Qualité. HYEs : Healthy Years Equivalents, signifie Equivalents d’Années de vie en Bonne santé.

[18] Les coûts directs valorisent l’ensemble des ressources consommées, liées à la prise en charge de la pathologie étudiée.

[19] Par surcoût on entend les coûts liés aux heures supplémentaires ou aux contrats intérimaires, nécessaires pour effectuer le travail qu’aurait dû faire le patient. Cette approche apparaît plus adaptée à une société où le chômage existe : l’absence d’une personne donne l’opportunité à une autre de travailler, durant une période donnée.

[20] L’analyse de sensibilité teste l’impact des hypothèses et incertitudes utilisées dans l’étude sur les résultats. En faisant varier un critère, on se rend compte de son importance sur la valeur et la robustesse des résultats d’étude.

[21] Les CMA comparent les coûts de stratégies thérapeutiques, ayant la même efficacité.

[22] Les CBA comparent les coûts liés au traitement étudié à ses avantages (résultats de santé) exprimés en unités monétaires.

[23] Les CEA comparent les coûts liés au traitement étudié à ses avantages (résultats de santé) exprimés en unités physiques (nombre d’années de vie gagnées, nombre de cas évités, % de réduction du taux de cholestérol…).

[24] Les CUA sont un cas particulier de CEA : elles prennent en considération l’aspect qualitatif (et non plus uniquement clinique) du traitement c’est-à-dire une amélioration d’un état de santé, traduite en termes de préférence exprimée par le patient.

[25] En Australie, le prix des médicaments est historiquement bas (82% inférieur à la moyenne du prix fabricant moyen mondial d’après une étude de 1988), et l’accès au remboursement est 50% plus faible que la moyenne mondiale.

[26] PBAC : Pharmaceuticals Benefits Advisory Committee, comité auquel les études pharmacoéconomiques sont soumises par les industriels.

[27] Les recommandations prévoient que le traitement comparateur soit “la thérapie que la plupart des prescripteurs sont susceptibles de remplacer en pratique”, par le nouveau produit. [PBAC, 1995]

[28] Les études « piggy-back » (littéralement « portées sur le dos ») sont des essais cliniques auxquels certains items économiques ont été ajoutés dans le protocole d’étude afin de recueillir certaines données clinico-économiques qui restent toutefois expérimentales, contraintes par le protocole de l’essai.

[29] Dans ces études, aucune mesure quantitative des bénéfices sur la santé n’a été faite pour justifier un prix plus élevé. [ARISTIDES et MITCHELL, 1994]

[30] Pfizer Pty Ltd, West Ryde, New South Wales, Australia

[31] Le nombre total d’analyses effectuées est supérieur à 12, car certaines études considèrent plusieurs techniques d’analyses.

[32] ISPOR : International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research.

[33] DDMAC : Division of Drug Marketing, Advertizing and Communications.

[34] Université du Colorado Health Sciences Center à Denver (USA) : impliqué dans le développement de recommandations pharmacoéconomiques au sein des MCO.

[35] Directeur du département d’évaluation économique, Ciba-Geigy, Suisse.

[36] DIA workshop “Guidelines for the economic evaluation of pharmaceuticals : current experience and future developments” Janvier 1995, Paris, France.

[37] Ce point a été l’un des thèmes abordés lors du congrès européen ISPOR, en Novembre 1999.

[38] HARMET : Harmonization by Consensus of the Methodology for Economic Evaluation of Health Care Technologies.

[39] EUROMET : European Network on Methodology and Application of Economic Evaluation Techniques.

Table des matières

Liste des abréviations utilisées

Liste des tableaux

II- Les Etats-Unis

III- L’Europe

A- Les pays de l’Union européenne

3- L’Italie

4- La Grande-Bretagne

5- Le Danemark

7- La France

8- L’Allemagne

9- L’Espagne

10- La Belgique

11- La Suède

2- La Suisse

IV- La zone internationale

B- Le Japon

2.4- Conclusions et tableau comparatif

B- Quels Changements ?